追问创新药：寒冬是如何到来的？
导读：2024年伊始，在国内biotech（生物科技公司）热火朝天License Out（对外授权交易）的同时，另一份名单也开始悄然生成。包括博际生物、联拓生物、天境生物、亘喜生物等知名创新药公司开始走上了另一条路。
其中，博际生物申请破产，联拓生物宣布关闭，天境生物剥离了在国内的资产，亘喜生物则被跨国药企（MNC）阿斯利康收购。
实际上，这些即将消失或是卖身的公司均成立于2017年及以后。虽然年轻，但它们也都已经历了中国创新药的第一个春天和冬天。它们各有特点，又各自在这个时代留下了自己的痕迹。
而经历了药审改革、二级市场开闸、医保控费、资本寒冬等种种行业变数后，中国的创新药企们或将意识到，融资、上市、获批、出海都不是biotech的终局。一家成功的创新药公司是科学和商业的结合体，他们同时向患者与资本市场贩卖着希望，但真正收获了希望的，仍是少数人。
那么，在两年前还风光无限的创新药，是如何走到今天的？
另类的告别
首先震动行业的是博际生物。今年1月8日，浙江省杭州市余杭区人民法院受理了博际生物的破产清算一案，这也是国内首例公开破产清算的biotech。在此之前，公司联合创始人、CEO张海洲已转任美迪西临床前研究事业部总裁。
虽然在不到一年前，2023年3月的博际生物还与默沙东达成合作和供药协议，探索核心产品和新任“药王”K药联用。不过，这都没能力挽狂澜。
相比之下，联拓关闭和天境“出走”更有迹可循。今年2月，联拓宣布开始关闭业务，出售管线资产，并从纳斯达克退市。但实际当2023年10月公司将进展最快的Mavacamten出售给百时美施贵宝（BMS）后，就已经启动了业务发展全面战略评估。12月，公司拒绝了Concentra的收购，同时，CEO、CFO双双离职。
天境生物的起起落落则都围绕靶向CD47的来佐利单抗（lemzoparlimab）。CD47有“下一个PD-1”之称，自Forty Seven公司在一定程度上克服了安全性问题后，这一靶点被一众MNC和biotech跟进，天境也是其中之一。
2020年，天境将来佐利单抗的海外权益授权给艾伯维，交易最高价达到29亿美元，成为当时国内biotech公布的最大对外授权合作之一。但两年不到，头部公司在CD47上频频折戟，艾伯维也停下了开发来佐利单抗的脚步。直到2023年9月，艾伯维将该产品退回。
除了早先已露出颓势外，联拓和天境的另一个共同点是都含着金钥匙出身。
2020年成立的联拓生物由美国老牌生物医药投资机构Perceptive Advisors孵化，创立之初就决定做的是licensein（许可引进）中国市场的生意。
成立当日，联拓即从MyoKardia引进了前文的Mavacamten、从BridgeBio Pharma引进了两款肿瘤药。MyoKardia和BridgeBio Pharma也是Perceptive Advisors参投的公司。换句话说，为在中国这个全球第二大医药市场分得一杯羹，Perceptive Advisors可谓既出钱又出力。
天境生物则由康桥资本孵化，公司由三境生物和天视珍在2017年3月合并而来。前者是前GSK中国研发中心负责人臧敬五创办的公司，后者则由康桥资本、天士力和韩国上市公司Genexine共同创立。一年后，天境生物拿下2.2亿美元的C轮融资，创下中国创新药企C轮融资之最，并于2020年在纳斯达克上市。
在2021年抛出“A+H+N”的IPO计划之前，天境生物已经募集了来自中国及全球的医疗健康和生物技术资本超5亿美元，折合成人民币约32.3亿元。
从当下往回看，无论是破产、关闭，还是撤出国内，这或都非这些biotech创办时的本意。四者中唯一的例外是被阿斯利康收购的亘喜生物。这家聚焦CAR-T疗法的公司是曹卫的第二段创业经历。在此之前，曹卫还创立了同样做CAR-T的西比曼生物，后又担任通和毓承的投资合伙人。
离开西比曼时，曹卫感慨CAR-T尚不成熟，融资困难，想学做投资。而离开通和毓承时，全球刚有两款CAR-T成功获批。2017年，曹卫又回到产业界，创立亘喜生物。4年后，亘喜的上市地仍选在了纳斯达克。曹卫称，这有利于未来与美国研究所和企业合作、licensein或者并购。
从某种形式上讲，曹卫达成了这一目标。
最初的梦想
毫无疑问，创立一家biotech从事新药研发就像一场马拉松。站在一个个路口观察，可以得到谁领跑、谁落后、谁出局的结论，但要搞清各位选手如何至此，则需要将目光移向赛程前端、枪响之时，甚至起跑之前。有些人可能是倒在终点线前，有些人甚至不曾看见过终点。
国内biotech的历史比现在业内所称的“创新药元年”更早，但当时的玩家屈指可数。
2000年，香港首富李嘉诚家族旗下的和黄医药成立，其最初想以中药新药切入。一年后，李嘉诚邀请杜莹加入，后者曾在辉瑞全球战略收购部任职。此后，和黄定下了肿瘤及免疫的研发方向。
同时起步的还有一批留美归国的科学家，如丁列明、王印祥、张晓东、鲁先平。前三人共同创立了贝达药业，主攻肺癌靶向药EGFR-TKI；后者创办了微芯生物，核心产品为西达本胺，是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。
彼时，海外靶向药发展迅速，但国内还是仿制药的天下，抗生素、保健、营养类药物热销，投入极大的国产创新药却得不到资本的垂青，缺钱成为biotech最大的难题。
康弘药业的1类新药康柏西普2005年立项，公司创始人柯尊洪曾介绍，每年就靠中成药、化学药的销售，勒紧裤腰带，把当年利润的绝大部分都砸进了康柏西普的项目里。而与康柏西普的研发绕不开的还有两个日后在中国创新药界大名鼎鼎的人物，信达生物创始人俞德超与荣昌生物创始人房健民。他们各自与柯尊洪的恩怨情仇则是另一段故事，但在现在看，康弘药业显然是因小失大了。
2006年，微芯生物将处于临床前阶段的西达本胺海外权益授予了美国沪亚公司，以此获得2800万美元的专利授权费用，继续后续研发。
这是中国创新药公司的首笔licenseout，但也是微芯的无奈之举。鲁先平事后评价，临床前阶段项目的价值很低，做这笔交易有遗憾，但不后悔，因为这笔钱让公司活到了2007年底。
不过，先行者的成绩还是让人看到了国产新药的价值和希望。2011年，曾因为找不到钱做3期临床的埃克替尼在国内获批，成为贝达药业的首款创新药，也是首款国产小分子靶向药。
而支持其3期临床的国家新药创制重大专项在2008年设立。同一时间，全球金融危机来临，外资药企缩减投入，海归们带着研发经历回国。这都让大批人才涌入了创新药领域。
2010年，47岁的王晓东辞去在美国的所有职务后回国，一年后与“中国通”欧雷强（John V.Oyler）创办了日后的“创新药一哥”百济神州。后者早年供职于麦肯锡，又刚刚把自己创立于北京的CRO（医药合同外包）公司保诺科技（Bio-Duro）卖给了PPD，是一位医药领域成功的连续创业者。
同在2011年，俞德超从康弘药业出走，创立信达生物；日后主导首个国产PD-1立项、研发的陈博也回到国内，与张卓兵、冯辉、姚盛、武海等人创立君实生物，也做起了PD-1，这也成为了中国创新药热潮第一个十年里最被关注、也是最为集中的研发选择。
与十年前不同，中国市场吸引到的已不只是科学家，还有各路资本。信达生物成立2个月，团队成员不到20人，就拿到了富达500万美元的A轮融资。大半年后，其B轮融资再拿下礼来亚洲基金领投的3000万美元。到2016年，公司D轮融资获得2.6亿美元，在国内生物医药领域非IPO融资中创下记录。
百济则生来就带有国际化的基因，从融资到研发都与全球市场紧密相连。2016年，其在美股纳斯达克上市，募资1.47亿美元。此前，公司AB两轮融资也获得了1.7亿美元。而君实后来的老板、金融背景出身的熊俊同样善于资本运作，公司2015年挂牌新三板，2018年成为首家“新三板+H”生物科技公司，这期间多次定增，合计募资额超18亿元。
此时，对于这些手上不差钱的biotech来说，广阔的国内市场是一个足够大的蛋糕，能分食其中之一也十分可观，前提就是能把药做出来、能获批、能上市。因而这批率先出发的biotech大多采取fast follow（快速跟随）的策略。如百济最初选择的靶点BTK、PD-1、PARP，都已在临床上有过概念验证、显示出了优异的疗效。
对比中美biotech发展史，美国上世纪八九十年代的第一波biotech黄金十年离不开Hatch-Waxman法案等政策推助。而当国内biotech摸着石头过河石时，政策这最后一块拼图也从2015年起开始逐步补齐。
其中，最重要的是2015年起的药审改革，以及2018年港股18A、2019年科创板规则实施。前者最大的作用加快了新药的审评速度，后者则给一级市场打开了退出通道，提振了资本投创新药的信心。
从标杆到标杆
顺政策之势，产业和资本也找到了自己的加速方式。如果说，做已经过验证的me-too（同类仿创）药是照葫芦画瓢，但还得从第一笔画起，而更快的方式便是，把别人已经画到一半的作品拿过来自己画完。licensein模式起家的公司就此诞生。
2014年，杜莹离开和黄，创立再鼎医药，再鼎的寓意是第二次问鼎，BD起家的杜莹迅速从Tesaro、GSK、赛诺菲等一众海外药企引进了数十款新药，迅速搭起了肿瘤、感染、自免三个领域。而背后的财力来自于启明创投、红杉资本等金主。成立三年后，再鼎在纳斯达克上市，首日股价涨幅超过55%。
既然买来的画作也可以引人下注，那是否意味着，有没有自己的画师已经不重要了？
杜莹显然是国内创新药企做licensein的代表者，但把这种模式发挥到极限的公司叫云顶新耀，或者说，是云顶新耀背后的康桥资本（CBC）。
在再鼎上市的同年，同样走licensein模式的云顶新耀成立。它和天境一样由康桥资本一手主导，在很长时间里，双方的办公室都在同一层楼。而云顶新耀董事会主席便是康桥资本CEO傅唯，COO张晓帆也曾就职于CBC集团，CEO薄科瑞（Kerry Blanchard）2020年加入，此前是礼来中国外部创新高级副总裁，加入云顶前在信达任首席科学家。
与天境的CD47是自研产品不同，云顶新耀最引人瞩目的管线是2019年从Immunomedics引进的戈沙妥珠单抗，其后来成为全球首个Trop2 ADC，Immunomedics也在2020年被吉利德以210亿美元收购。
资方出钱找来海归科学家、再收购海外产品权益，填充管线后，三年左右便可把公司推向IPO。借助着政策红利与资本热度，“云顶模式”把这种资本玩法推向了顶端，把自己变成了标杆。
在当时，热浪不止集中在明星公司。医药魔方的数据显示，中国创新药领域一级市场融资额从2017年的146亿元跃升至2018年306亿元、2019年344亿元，再至2020年的869亿元、2021年的877亿元。同一时期，二级市场融资额则分别为19亿元、215亿元、235亿元、888亿元，700亿元。
而拉开各家的管线，PD-1、TNF-α、罗氏的老三驾马车（曲妥珠、贝伐珠、利妥昔）成为不少公司的标配。不是没有人担心过赛道拥挤，但热浪之下，多数人的目光集中在明天如何，少有人考虑明年如何。
最重要的事
但“明年”来得总比人们想象得更快。
造星机器隆隆运转、上市铜锣接连敲响时，君实、信达、百济也在PD-1这个难得一遇的大品种上先后上岸，建工厂、扩产能、招销售团队，从biotech进化成biopharma似乎成了水到渠成的事情，也成为后来者心中的蓝图。
每个人都想做成一家研产销全自主的成熟药企，没有人愿意把自己的产品委托给别人生产、别人销售，创始人们的执念就好像中国人都想买房，不愿租房一样。
但实际上，商业化生产、销售这一过程本身就不容易。美国福泰制药的创始人乔舒亚·博格这样评价新药上市后的市场营销：销售一款突破性药物，可以说是一家创新公司承担起将正确的药物送到正确患者手中的重任。
但随后，国内以me-too为主的新药开始面临同质化竞争的厮杀和“以价换量”的医保谈判。以百济的替雷利珠单抗为例，其2020年谈判新增两项适应证降价80%，2021年新增三项适应证降价33%，2022年新增五项适应证再降价5%。
梦想中的大蛋糕在肉眼可见的速度缩小。
有业内人士曾称，PD-1公司们不是和医保局谈，而是和对手谈。短短两年时间，曾写在研报中的千亿级国内市场缩水三分之二，只剩下两三百亿。君实生物的商业化负责人还一度成了业内“最烫手的职位”，三年三换，最后一任钱巍的履职时间甚至不足5个月。
当国内市场的天花板压低时，出海成了不得不的选择。创新药领域的万里晴空上也开始聚集起两朵乌云，一朵问：“下一个PD-1一样的大品种在哪？”另一朵则问:“你们这些习惯了输血的biotech们几时能自己造血、盈利？”
资本向来善于锦上添花，而很少雪中送炭，蔚来李斌曾经体会过的东西，创新药公司的老板们也即将体会。从2021年下半年起，二级市场新股频频破发，一级市场也不再敢往后轮次的项目下手。2022年，国内创新药一级、二级市场融资额分别掉到433亿元、381亿元，2023年分别仅为309亿元、215亿元。
而压倒科创板创新药IPO最后一根稻草的公司，名叫智翔金泰。或许，它也压倒了许多创新药公司继续活下去的希望。
仿佛在一时之间，存粮过冬成为几乎所有biotech的选择。和铂、东曜、迈博、永泰转向CDMO（医药研发生产外包）服务，三叶草、开拓、君实则大力押注新冠。更多公司卖管线、砍项目、调整优先级，将资源向后期核心管线倾斜，以期更快变现。云顶新耀又把戈沙妥珠单抗卖回给吉利德，赚回3亿美元差价，还免去了支付7亿多美元的里程碑款。
头部大厂如信达、君实同样降本增效，控制研发和销售费用。而一些才成长起来的小兽也放下成为集研发、生产、销售一体的biopharma之梦，将没有经验的商业化环节交给了老牌大药企，如思路迪/康宁杰瑞的恩沃利单抗由先声药业来卖，德琪的塞利尼索则交给了翰森制药。
寒冬可能是这两年才到的，但种子在很多年前就种下了。每一个创始人的biopharma之梦结合上资本的短视与疯狂，医保与交易所轻轻只要挥动一下翅膀，泡沫就开始破裂。
实际上，在医药生态更加成熟的美国，biotech和大药企的分工明确。前者的竞争力就在于创新技术开发，后者则擅长后期开发和商业化。因此，成功biotech的命运大多是做出有价值的管线，然后被大药企收购，完成后期临床和生产、销售。而破产、倒闭在这个行当里也不罕见。毕竟新药研发九死一生，做成本身就是小概率事件。
在一定程度上说，biotech确实是靠贩卖希望生存，只要“造梦”的技术平台和创新能力还在，总会有新的管线和资产。无论是卖产品、卖工厂还是卖身，最重要的事情是活下去，留在牌桌上。