国内CAR-T产品接连获批 高值创新药如何惠及更多患者？
导读：近年来细胞治疗赛道热度不减，本土创新药企更是不断迎来CAR-T产品获批。
近日，第二款国产CAR-T疗法产品源瑞达（纳基奥仑赛注射液）获批上市，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。这也是首款在中国获批上市的治疗白血病的CAR-T产品。
目前，国内已经上市的CAR-T疗法包括复星凯特奕凯达、药明巨诺倍诺达、驯鹿生物福可苏以及合源生物源瑞达。
不过，尽管国内CAR-T产品接连获批且优势显著，但其商业化仍面临巨大挑战，主要体现在“天价”治疗费用、产能受限等方面。如何破局也成为摆在一众企业面前的一大难题。
对此，合源生物CEO吕璐璐在接受21世纪经济报道记者采访时表示，虽然自2021年开始至今国内已经有四款CAR-T产品获批上市，但是基本分布在不同的疾病领域，涉及淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病等适应症，从CAR-T结构、工艺以及临床数据表现来看，各家企业均有各自的亮点，而纳基奥仑赛注射液具有独特的scFv结构和全自主开发的领先生产工艺。CAR-T疗法的最终市场也是需要以药物疗效及临床数据为支撑，基于此才涉及商业化层面的竞争，而商业化也包括适应症覆盖范围、产能匹配度、临床终端反馈、支付可及性、国际化布局五方面。
“在这五个点上，一部分企业已经摸索出了一些经验，在他们经验的基础上我们进行了进一步思考与升华，但更多也是各家不同的探索，希望在接下来的市场环境中，能够拿出最好的临床实践应用的成绩，让更多的患者获益。”吕璐璐认为，价格是大家最为关注的话题之一，而从第一个小分子靶向药到后来的抗体药，只要一个全新领域的创新药上市，都会经历刚开始价格很高，随着产能逐步释放、覆盖的患者人群逐步增加，成本也逐步下降，价格也逐渐下来的过程，这是一个规律。CAR-T也符合这一创新药定价规律，随着使用患者的增多，价格会逐步下降，尤其中间会有一些国产原辅料的替代，再加上产能扩大，价格可能在未来两到三年出现合理的下调。
CAR-T陷入靶点“内卷”？
自FDA批准CD19 CAR-T产品诺华(Kymriah)上市后，免疫细胞疗法正式进入高速发展阶段。
从目前市场格局来看，CAR-T细胞疗法全球研发管线迅速增长，主要集中于血液瘤领域。据Cancer Research Institute数据，截至2022年6月1日，全球已有2756条在研细胞治疗管线，较2021年的2031条管线增长39.8%。不同类型细胞治疗中CAR-T占据主导地位，2022年较2021年新增282条新管线，同比增长24.5%。细胞疗法主要集中于血液瘤治疗，实体瘤进展缓慢。CD19、BCMA、CD22等都为血液瘤治疗热门靶点，以CD19靶点为例，2022年CD19靶点共282条在研管线中，CAR-T疗法占比高达93.3%。
如此也有不少业内人士认为，CAR-T或将与PD-1一样，陷入“内卷”的境地。
针对靶点集中的问题，吕璐璐认为，细胞与基因治疗领域是一个全新的行业，从科技研发开始到最后的成药，是一个比较长的时间。在这个行业中，目前非常确定能够成药的就两个靶点，CD19和BCMA，涵盖在白血病、淋巴瘤以及未来自身免疫疾病领域的一系列拓展。所以，多家公司刚开始切入点都是以CD19或BCMA靶点布局。
“并不能说这两个靶点被滥用了，而是因为这两个靶点的成药性更为明确，而且疗效均被证实可观。当然，大家也不用担心在CD19这一靶点一拥而上后陷入恶性竞争的局面。”吕璐璐认为，一方面，CD19靶点全球谁都可以做，但它从CAR-T的弹头选择到CAR-T的设计到工艺到质控，乃至临床研究、注册，以及安全有效地成为一个产品，再实现商业化的成功，这是一个复杂的过程。可以看到截至目前全球范围内，仅四家企业成功实现CD19靶点CAR-T商业化上市，但适应症和产品各不相同。这也意味着，这一领域有非常高的技术和行业的门槛，不是任何一家科研企业能够做到。
另一方面，尽管目前CD19靶点较为扎堆，但监管部门的严格要求也使得在同一疾病领域上很难会有类似产品“加速”甚至附条件申请的情况出现，这也是由于“以临床价值为导向”的要求已经不断推进。所以，在监管角度上，未来也不太允许有聚焦热门靶点，一众企业恶性竞争的现象出现。
“从CAR-T布局层面来看，CD19是一个非常优秀的靶点，覆盖的白血病和淋巴瘤的疗效是非常确定的，针对这一靶点，我们拥有自主知识产权并经批准上市产品，通过不断的适应症拓展、生产工艺优化、规模化生产、支付体系构建等实现其在全球范围内的商业化成功。另外，从行业壁垒、产业化壁垒、监管要求等来看，事实上，经过这五年的发展，未来CAR-T行业都不太可能再现过去类似PD-1‘内卷’的情况出现。”吕璐璐说。
药物降价仍具想象空间
尽管CAR-T优势显著，但其商业化也面临了巨大挑战。主要体现在两个方面：治疗费用高昂、产能扩增受限。
在治疗费用层面，根据Nature Reviews Drug Discovery的调查显示，有65%的患者表示CAR-T产品昂贵的价格是其无法接受细胞疗法最大的障碍，超过是否满足指征和疾病进展情况。
至于产能，根据J.P.Morgan统计，截至2021年基因治疗外包渗透率超65%，远大于传统生物制剂的35%。而企业委托相关CDMO企业生产平均需要等待16个月，部分情况下可能需要等待两年。
谈及价格的问题，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，从国内目前获批的CAR-T产品来看，销售不及海外。这主要由于，一方面，在定价上，中国已经获批的CAR-T产品价格远低于海外上市的CAR-T产品，这将导致产品销售额明显低于海外上市的产品。中国的两款产品定价在120万元左右，而海外上市产品的定价在37万美元至48万美元之间；另一方面，和海外市场相比，中国CAR-T市场有多方面的限制，包括医生的认知、患者的认知以及患者的支付能力等。CAR-T治疗非各个适应症的一线治疗方案，该治疗方案的应用需要医生的推荐和指导，CAR-T企业需要对医院医生进行培训提高产品的渗透率。
另外，高昂的产品价格及治疗费用限制了其应用范围，即使有城市惠民保和商保的覆盖，对于难以负担的患者来说，使用CAR-T疗法依然需要面对较大的资金缺口。从患者基数来看，恶性血液病为CAR-T产品的主要适应症。“未来CAR-T企业如能在海外成功商业化，其产品定价将能够对标海外产品价格，并且适应症人群也将由原来的中国患者拓展至全球的患者，相较于国内上市的产品，将拥有更加广阔的市场空间。”上述券商分析师说。
在国内，目前CAR-T药物纳入医保仍存在困难，CAR-T降价仍然具有想象空间。
对于产能的考量，吕璐璐指出，需要在未来会持续进行产能和工艺优化。毕竟未来产能会与患者匹配的间接成本会有直接的相关性，与定价也是密切相关。
“目前我们在天津第一个商业化生产基地已经有了7000平方米的商业化生产基地，能够匹配未来大概2000份的产能。我们第二个商业化生产基地目前也在筹备中，未来会释放更多的产能。”吕璐璐说，综合来看，未来5000-10000份的产能可以逐步释放出来。
优化生产工艺是趋势
通常认为，高昂的生产成本是造成CAR-T产品价格居高不下的主要因素。
有药企高管也对21世纪经济报道指出，CAR-T产品定价主要根据价值、疗效、成本、运营以及患者的可及性等各项因素制定，还会顾及前期高昂的研发投入。CAR-T的个体化定制特点决定了较高的生产成本和生产管理成本。具体而言：
从成本控制层面，多家企业已经在开始探索可行模式。从成本端来看，CAR-T生产过程中的成本主要由设备、原材料、人工三方面构成。其中设备主要靠进口；原材料中质粒、病毒载体和细胞三部分生产工艺复杂，有一套严格的质控体系，产品安全性、纯度、效力以及均一性都需严格控制；
从人工端层面看，由于CAR-T细胞产品与传统肿瘤药物有着很大区别。CAR-T是“活”的药物，属于完全个性化的定制疗法，每个患者都是单个生产批次，无法进行批量生产。生产的每一步骤都是“精细活”，耗时耗力，难以扩大，实验室工作人员也须经长时间的培训才能上岗，总体人员运行成本远超传统药物的生产。
此外，CAR-T细胞治疗产业的供应链体系也最为复杂，对生产的稳定性和快速交付的要求更高。作为一个完全定制化的产品，CAR-T疗法对医院和医生的要求也相对较高。
“未来如具有以上技术创新的CAR-T产品获批上市，CAR-T细胞治疗产品的价格将有下降的可能性。”上述分析师强调，这也要求企业进一步突围，且提升核心竞争力。
一方面，未来CAR-T企业如能在靶点和适应症方面有拓展，亦或是拥有突破性核心技术，能够提升疗效、扩大产能、降低成本等，将会在CAR-T细胞治疗市场竞争中脱颖而出。另一方面，在靶点和适应症拓展方面，也需进一步发力。
对此，吕璐璐也强调，加强成本控制的同时，在商业化层面，需要构建一个覆盖医保、商保和创新支付的多元化支付体系。在市场拓展层面，则需要将CAR-T的适应症人群从末线走到前线，从成人走向儿童，从肿瘤疾病领域走向非肿瘤疾病领域，这也是合源生物乃至整个CAR-T布局企业瞄准的一大方向。