韬略生物二度IPO：核心产品市场前景不乐观，研发投入低于同行
导读：7月3日，证监会官网披露，苏州韬略生物科技股份有限公司（下简称：韬略生物）上市辅导备案，辅导机构为中金公司，派出机构为江苏证监局。
记者 | 李科文
7月3日，证监会官网披露，苏州韬略生物科技股份有限公司（下简称：韬略生物）上市辅导备案，辅导机构为中金公司，派出机构为江苏证监局。
就在撤回科创板IPO后不到两周，韬略生物再次开始IPO之路。此前在6月20日，上海证券交易所官网显示，韬略生物创板上市申请终止。
韬略生物是一家专注于抗肿瘤小分子靶向创新药研发的生物医药企业。不过，韬略生物仍无产品进入商业化阶段，尚未形成产品销售收入。其核心产品是表皮生长因子受体（EGFR）小分子抑制剂苏特替尼、神经营养性受体酪氨酸激酶（TRK）小分子抑制剂TL118及EGFR/BTK双靶点抑制剂克耐替尼。
2019年、2020年和2021年，韬略生物的净利润为-1660.24万元、-2594.04万元和-8841.59万元。
核心产品市场空间受质疑
与大多上市就面临内卷的EGFR小分子抑制剂不同，苏特替尼目前正在研究的三个适应症均是EGFR非经典突变叠加非耐药性或一线治疗耐药后的局部晚期治疗。
据弗若斯特沙利文分析，EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的驱动基因变异类型，约35.4%的全球非小细胞肺癌患者和40%的中国非小细胞肺癌患者携带EGFR突变。在携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，67.1%的患者有经典突变，30.8%的患者有非经典突变，2.2%的患者两者都有。
招股书显示，苏特替尼适应症分别为：
临床区域在中国和中国的携带非耐药性 EGFR非经典突变（L861Q、G719X和/或S768I）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（下简称：适应症1）；
临床区域在美国的携带非耐药性EGFR非经典突变（E709A、E709K、R776H、G724S、G779F等）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（下简称：适应症2）；
临床区域在美国的携带经第三代EGFR抑制剂一线治疗后产生的耐药性EGFR非经典突变（Ex19delC797S、Ex19delG796S、Ex19delL792H、Ex19delT854I、Ex19delG724S、L858RC797S、L858RL792H、L858RT854S 等）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（下简称：适应症3）。
针对经典突变的在国内外已有众多EGFR小分子抑制剂相继获批上市，包括第一代EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代EGFR抑制剂阿法替尼、达克替尼，第三代EGFR 抑制剂奥希替尼、阿美替尼等。
针对于适应症1，在已上市的EGFR抑制剂中，截至2021年12月31日，仅阿法替尼获批用于治疗该类患者。
而针对于适应症2和适应症3，截至2021年12月31日，全球及中国尚无EGFR抑制剂获批用于治疗该类患者，治疗手段仍以化疗为主。
简而言之，可以说，韬略生物为苏特替尼选择了一个竞争更少，但天花板更低的细分市场。
但具体来看，无论是针对适应症1还是适应症2和适应症3，苏特替尼的未来潜在可用药患者数量都较少。
据弗若斯特沙利文数据，在中国，2021年，适应症1的患者群体人数约为2.5万人，到2030年估计约有3.2万人。
而在美国，2021年，适应症1的患者群体人数约为3.1千人，到2030年估计约有3.3千人。
其中，适应症2和适应症3没有在中国申报临床，据弗若斯特沙利文数据，在美国，2021年，适应症2和适应症3的患者群体人数约为3100人，到2030年估计约有3620人。
再考虑中美两地市场竞争、渗透率、药品定价、医保支付、销售分成约定等因素，苏特替尼在这较小市场空间内，能给韬略生物带来多少实际收益的确存疑。可以明确的是苏特替尼可能面临市场空间不及预期的风险。
相似的风险在韬略生物另一款主要产品TL118也有体现。TL118主要针对NTRK基因融合阳性的实体瘤患者。截至2022年，TL118已在中国开展针对NTRK基因融合阳性的晚期实体瘤的I期临床试验，并于同年2月获得FDA批准在美国开展II期单臂关键性临床试验。
据弗若斯特沙利文数据，NTRK基因融合在成人实体瘤中的发生率约0.28%，在儿童实体瘤中的发生率约1.34%，预计到2030年中国和美国新发病目标成人患者群体数量分别为约 1.1万人和约2400人。TL118也存在未来潜在用药患者较少的风险。
韬略生物还有一款适应症为经EGFR抑制剂治疗后脑转移或脑转移进展的晚期非小细胞肺癌和B细胞淋巴瘤的EGFR/BTK双靶点抑制剂克耐替尼。适应症为经EGFR抑制剂治疗后脑转移或脑转移进展的晚期非小细胞肺癌在中国的临床推进到IIa期，适应症为B细胞淋巴瘤在中国的临床推进到Ib期。
克耐替尼的未来潜在用药患者也不算大。据弗若斯特沙利文分析，2021年，中国经EGFR抑制剂治疗后脑转移的晚期NSCLC患者群体人数约为2万人，到2030年人数约为3.3万人。2021年，经EGFR抑制剂治疗后脑转移进展的晚期NSCLC患者人数约为2.8万人，到2030年人数约为4.8万人。
对此，韬略生物分别预测：2030年，在中国市场，苏特替尼适应症1的悲观情景收入预计为3.9亿元，中性情景收入为5.3亿元，乐观情景收入为7亿元；在美国市场，苏特替尼适应症1的悲观情景收入预计为5.5亿元，中性情景收入为7.7亿元，乐观情景收入为10.1亿元在美国市场，苏特替尼适应症2和适应症3的悲观情景收入预计为7.9亿元，中性情景收入为10.9亿元，乐观情景收入为14.4亿元。
2030年，TL118在中国市场的悲观情景收入预计为2.4亿元，在中性情景收入为3.3亿元，在乐观情景收入为4.4亿元；在美国市场的悲观情景收入预计为2.1亿元，中性情景收入为2.9亿元，乐观情景收入为3.8亿元。
2030年，克耐替尼在中国市场的悲观情景收入预计为12.5亿元，在中性情景收入为17.3亿元，在乐观情景收入为22.9亿元。
韬略生物两款核心产品苏特替尼和TL118都是以单臂临床试验推进上市的。
单臂临床试验(Single-arm Clinical Trial，SAT)即单组临床试验，顾名思义，是仅有一个组的研究，没有为试验组设计相对应的对照组，或者对照试验为其本身。由于单臂试验不设立平行对照组，研究周期短、费用低，可以显著缩短新药上市时间，受到了药企的欢迎。
在国内很多肿瘤疾病尚缺乏有效治疗手段的时代，单臂临床试验为众多抗肿瘤药快速推向市场提供了监管的绿色通道，但随着国内肿瘤治疗药物的丰富，监管对于创新药物的研发政策日趋收紧，对于抗肿瘤药物的获益风险评估包括对有效性、安全性以及单臂临床试验结果不确定性的综合考量。
对此，韬略生物表示，苏特替尼和TL118推进的单臂临床试验希望加速产品上市，望在成为中国和美国两地前两个获批上市的同类产品，抢占商业化的先机。
不过，市场的犹豫也源于韬略生物进行的是单臂临床试验，而非开展对照试验。
以苏特替尼适应症1为例，同期也有豪森药业的阿美替尼和AstraZeneca的奥希替尼等竞争对手。豪森药业的阿美替尼采取的是与含铂化疗对照的试验设计，而AstraZeneca的奥希替尼采取的是与化疗联用。
对此，韬略生物表示，基于苏特替尼在IIa期临床试验中观察到的明确的显著疗效和良好的安全性数据，并依据附条件上市/加速审批的指导原则，苏特替尼分别获得FDA和CDE批准开展针对适应症1的IIb期单臂关键性临床试验，未被要求开展与其他EGFR抑制剂的头对头试验，因此未开展头对头试验不会对后续产品附条件获批上市造成负面影响。
研发投入总额低于同行
招股书显示，2019年、2020年和2021年，韬略生物研发费用分别为2614.76万元、3422.97万元和5710.96万元。
韬略生物的研发投入总额是远低于同行业可比公司。以2021年为例，像艾力斯的研发费用为2.23亿元；迪哲医药的研发费用为5.88亿元；亚虹医药的研发费用为1.91亿元；前沿生物的研发费用为1.72亿元；海创药业的研发费用为2.65亿元。韬略生物研发费用仅5710.96万元。
其中，韬略生物研发人员平均薪资较低且远低于同行业可比公司。招股书显示，报告期内，韬略生物计入研发费用的职工薪酬分别为362.06万元、602.40 万元及1377.58万元，占研发费用的比例分别为13.85%、17.60%及24.12%。
上交所在问询函中指出，韬略生物研发人员数量分别为18.33人、29.67人和46.7人，平均薪资为19.75万元、20.31万元和29.5万元，远低于同行业可比公司水平。
韬略生物与同行业可比公司在在研药物数量最多，研发费用却是最少。以2021年为例，韬略生物拥有2款III期或II期关键性临床产品，1款II期临床产品和5款I期临床产品。
像艾力斯拥有1款已上市或提交NDA产品；迪哲医药有2款III期或II期关键性临床产品和3款I期临床产品；亚虹医药拥有1款III期或II期关键性临床产品和1款I期临床产品；前沿生物拥有1款已上市或提交NDA产品，2款II期临床产品和1款I期临床产品；海创药业拥有1款III期或II期关键性临床产品，1款II期临床产品和1款I期临床产品。
特别是，韬略生物累计研发投入与预算相差较大。韬略生物的核心产品苏特替尼、TL118和克耐替尼部分适应症已进入关键性临床试验阶段。
其中，苏特替尼适应症1处于IIb期单臂关键性临床；适应症2和3处于II期单臂关键性临床。2019年、2020年和2021年，苏特替尼的研发投入分别为1.05万元、636.89万元和48.68万元，累计投入686.62万元，而研发预算为1.51亿元。
对此，韬略生物解释，系其在中国的研发系与苏中药业合作开展，在中国的研发费用由苏中药业承担，在美国的研发费用由公司承担。
而TL118在美国、中国均获批开展治疗NTRK基因融合阳性的成人晚期实体瘤的II期单臂关键性临床试验。2019年、2020年和2021年，TL118的研发投入分别为625.97万元、831.65万元和1434.43万元，累计投入2892.05万元，而研发预算为2.5亿元。
对此，韬略生物解释，系该项目在报告期内主要处于I期临床阶段，尚未开展 II 期单臂关键性临床试验，且临床前主要研发投入亦未发生在报告期内。随着上述关键性临床试验不断深入，预计未来该项目的研发支出会大幅增加。
克耐替尼共两个适应症，一个适应症处于IIa期，一个适应症处于Ib期。2019年、2020年和2021年，克耐替尼的研发投入分别为975.86万元、524.59万元和654.59万元，累计投入2155.04万元，而研发预算为2.93亿元。
对此，韬略生物解释，系该项目针对经EGFR抑制剂治疗后脑转移或脑转移进展的晚期非小细胞肺癌适应症的临床前研发投入和部分Ia期临床试验费用未发生在报告期内。