全球首创药物上市、股价2天腰斩：创新药研发不是“唯分子导向”
导读：10月8日，华领医药的多格列艾汀片在国内获批上市。这不仅是一款全球首创药物，更是身处糖尿病这一超级市场，看似潜力十足。对此，不少投资者也是充满期待。但现实永远比想象精彩。
文｜氨基观察
对于Biotech来说，最高追求无疑是研发出一款First in class药物。
从商业角度出发，难度与收益成正比。一旦First in class药物研发成功，销售额、股价都有可能直线上升。
当然了，凡事都有例外。即便是First in class药物研发成功，也有翻车的时候。在18A企业华领医药身上，便出现了这样一幕。
10月8日，华领医药的多格列艾汀片在国内获批上市。这不仅是一款全球首创药物，更是身处糖尿病这一超级市场，看似潜力十足。对此，不少投资者也是充满期待。
但现实永远比想象精彩。在公布产品获批消息之后，华领医药的投资者们没能等来预期中的大涨：
10月10日，华领医药股价跌幅24.11%；10月11日，公司股价跌幅19.40%。
华领医药翻车的原因或在于，多格列艾汀片的临床数据在众多糖尿病药物中并不出众，这意味着获批上市可能是该产品为数不多的“利好”节点。投资者争相跑路，最终上演了这场画面感十足的“预期差”。
这也告诉我们，评断药物价值的天秤，最终要看其能够给患者带来多少临床获益，而不是简单粗暴的评判分子是不是首创。
另外，一款创新药的价值，在披露临床数据的时候就已经决定了，而不是在获批的时候。
01 全球首个上市的GKA药物，却在资本市场翻车了
不要迷信First in class药物，华领医药的遭遇就说明了这一点。
与大部分喜欢把摊子铺大的Biotech不同，华领医药十年来坚持的都是同一件事，研发葡萄糖激酶激活剂（GKA）药物多格列艾汀片。
在公司管线中，除了处于临床前期果糖激酶抑制剂和mGLUR5 NAM，其余都是与多格列艾汀片相关的研究。可以说，华领医药几乎将全副身家都ALL IN 在了多格列艾汀片药物上。
看到这里，你或许也有疑问，GKA药物到底有什么魔力，值得华领药业孤注一掷？原因在于，GKA药物市场前景足够大。
这就要从葡萄糖激酶（GK）说起。GK类似与人体血糖系统的中央枢纽，可以感受人体内的葡萄糖浓度，并将其调控在一个合适的水平，维持血糖稳态。
但是，对于2型糖尿病患者来说，由于对葡萄糖敏感性丧失，GK这个遥控器的功能受损，血糖水平自然出现异常。因而如果能够恢复GK的调节功能，就能解决2型糖尿病患者血糖问题。
也就是说，GKA药物是一类控糖药。
在我国，糖尿病患者基数庞大。最新发布的IDF糖尿病地图数据显示，2011—2021年，我国糖尿病患者人数由9000万增加至1.4亿，到2045年这一数字将高达1.75亿；并且作为一种慢性病，糖尿病患者几乎需要终身用药。
患者基数够大、服药时间够长，妥妥的超级市场。弗若斯特沙利文的报告，也证实了这一点，2020年中国糖尿病药物市场已达到632亿元，而2022年这一市场规模将接近862亿元。
如果能够成功研制出一款First in class的糖尿病药物，背后的前景，光是想想就已经令人激动了。
功夫不负有心人。在10月8日，华领医药的经过十年苦心孤诣研发的GKA抑制剂多格列艾汀片成功获批上市。这也是全球首款GKA抑制剂，妥妥的First in class药物。
不过，对于多格列艾汀片的成功上市，资本市场的表现却甚是吊诡。10月10日，华领医药股价大跌24.11%；10月11日，华领医药又大跌19.4%。
单看华领医药的股价走势，不知道的人多半会以为多格列艾汀片临床失败。
02 股价大跌背后：临床数据不及预期
按照道理来说，新药获批上市无疑是件好事，资本市场往往会给予积极的响应。尤其是First inclass药物，更是投资者的宠儿。
那么，为什么华领医药的新药上市后，却不走寻常路？答案是，多格列艾汀片并没有想象中能打。
先来看一项华领医药开展的名为SEED的三期临床研究结果。这项研究入组了463名平均糖尿病患病史1年，且没有接受过糖尿病药药物治疗的患者。
如上图所示，在经过24周的治疗后，多格列艾汀治疗组患者的糖化血红蛋白(HbA1c)从基线8.35%降低了1.07%，而安慰剂组从基线8.37%降低了0.5%。
HbA1c这一指标是评价糖尿病患者血糖控制的金标准，可以反应患者三个月以来的平均血糖水平。数据降幅越大，说明效果越好。
很显然，在这项临床试验中，如果和安慰剂组相比多格列艾汀效果显著，顺利达到了主要临床终点。
但是，达到临床终点和药物效果优秀之间并不能完全画等号，尤其在这项三期临床选择了安慰剂作为对照，而不是与一线药物二甲双胍进行头对头比较的情况下。
事实上，多格列艾汀的效果存在颇多争议。首先，在降低糖化血红蛋白这一指标上，多格列艾汀效果不及公司此前预期。
在2018年的华领医药招股书中预测，用药16-18周多格列艾汀能将Hb1Ac的降低1.7%，这意味着多格列艾汀有机会成为最强降糖药。
因为即便是目前降糖药中的佼佼者GLP-1激动剂司美格鲁肽，其在1.0mg剂量下，也就只是将HbA1c降低1.5%。
但遗憾的是，在最终公布的数据中，多格列艾汀单药只能将患者HbA1c降低1.07%。这一数据与DDP4和SGLT-2的单药治疗数据接近。
其次，按照美国糖尿病协会ADA的标准来看，多格列艾汀达标治疗率也不算太高。
按照美国糖尿病协会ADA的标准，患者治疗后HbA1c低于7%才算达标治疗。这样看的话，多格列艾汀治疗组仅有45.5%的患者达到了这一标准。
看完单药的效果，再来看看联合用药的效果。
在另一项名为DAWN的研究中，评估了多格列艾汀与二甲双胍联用的效果。结果显示患者24周HbA1c相对基线降低1.02%，24周血红蛋白达标率为44.4%。
而在降糖药物的佼佼者中GLP-1激动剂这里，二甲双胍联用司美格鲁肽，可降低HbA1c达1.8%，高剂量组司美格鲁肽的HbA1c达标率达到了82%。
总体而言，多格列艾汀处于一个尴尬的位置，比上不足，比下有余。
虽然糖尿病药物市场广阔，但糖尿病药物面对的竞争也空前的激烈，目前市面上的降糖药物已经有九大类。
在这种情况下，即便多格列艾汀成功上市还是First in class药物，想要从拥挤的糖尿病市场分一杯羹，也是一件难度不小的事。
03 分子只是手段，满足临床未满足需求才是目的
华领医药翻车事例，对于大部分创新药企来说，未尝不是一个“警示”。
在Fast follow时代过去之后，国内创新药企纷纷表示，要“扛起”First in class大旗，对于First in class药物推崇备至。
对于国内创新药行业来说，这必然是好事。毕竟，随着越来越多的创新药企往深水区进发，自然会带动医药行业向前。
这也意味着，在不远的将来，随着越来越多的First in class的诞生，国内创新药行业也将彻底站上世界舞台。
不过，话又说回来，并非所有的First in class药物都是完美的，正如华领医药的多格列艾汀一样。
对于创新药企来说，固然要追求First in class，但更重要的是要守住初心。
创新药研发的核心目的在于，为全球患者带来更好的治疗新选择，而不是单纯的在未成药靶点闯出一条路。
说白了，分子只是手段，满足临床未满足需求才是目的。
对于医药行业而言，人们的生命和健康应当是药企永恒追逐的“第一性原理”。正如默克的创始人所说，“我们永远不应该忘记，制药是为人而不是为了利润”。
而药企，选择适合的患者、适合的适应症，确保药物的有效性、安全性，满足临床未满足需求，就是其对第一性原理最好的诠释。
也只有这样的药企，才能走得更远，才会收获投资者关注的目光。