中科院上海药物研究所公布新发现：强效镇痛药芬太尼和吗啡作用机理

导读：中国科学院上海药物研究所徐华强 庄友文团队、谢欣团队和王明伟团队等合作开展的研究，首次揭示了强效镇痛药芬太尼和吗啡等阿片类镇痛药物的作用机理，为推动开发新型高效低毒的阿片类镇痛药物指明了方向。相关成果以长文形式于北京时间昨天深夜在线发表于国际顶尖学术期刊《细胞》。

图说：上海药物所揭示强效镇痛药芬太尼和吗啡作用机理的结构基础 采访对象供图（下同）

新民晚报讯（记者 郜阳）疼痛，尤其是慢性疼痛，是一类常见的神经系统疾病。据2020年中国疼痛医学发展报告显示，我国有近10%-20%的人群受到包括癌性疼痛、术后疼痛、神经损伤和肌肉纤维疼痛等在内的慢性疼痛困扰，慢性疼痛患者群体已超过3亿人，且仍在不断增长。

中国科学院上海药物研究所徐华强/庄友文团队、谢欣团队和王明伟团队等合作开展的研究，首次揭示了强效镇痛药芬太尼和吗啡等阿片类镇痛药物的作用机理，为推动开发新型高效低毒的阿片类镇痛药物指明了方向。相关成果以长文形式于北京时间昨天深夜在线发表于国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell）上。

阿片类药物是目前应用最为广泛和有效的镇痛药物。人类最早对阿片类药物的使用体现在对植物罂粟的价值发掘——作为一种古老的药用植物，罂粟早在公元前4000年左右的苏美尔文字中便被提及，被称为Hul Gil（令人欢乐的植物）。随后研究发现，阿片类药物吗啡是罂粟里面发挥活性的主要物质。

在追求强效、低成瘾的镇痛药道路上，一系列结构各异的产生吗啡样生理效应的阿片类药物相继被合成出，其中便包括1874年发现的海洛因和1959年被合成出的芬太尼等。虽然这些合成的阿片类药物比天然阿片生物碱吗啡表现出更强的镇痛效果，但是也伴随着更为强烈的毒副作用。设计并开发高效镇痛且规避神经毒副作用的新型阿片类镇痛药物甚至非阿片类镇痛药一直是科学家的不懈追求。

图说：不同化学结构阿片类药物结合人员μOR的结构

阿片类药物通过模拟内源性阿片肽的抗伤害感受生理作用，激活G蛋白偶联受体家族中的阿片受体发挥镇痛效应。其中，吗啡和芬太尼作为经典的阿片类镇痛药的代表，主要通过激活μ型阿片受体（μOR）发挥作用，至今仍作为临床用镇痛药物。长期以来，大量的研究集中在两者如何和μOR结合的科学问题上，以期根据结构信息设计出更为安全的阿片类镇痛药，尤其是在2012年首个μOR的（非激活态）结构被解析出来之后。

然而，基于分子对接和动力学模拟得出的激动剂结合模型错综复杂，无法反应真实激动剂的结合模式。中科院上海药物所联合科研团队开展的研究首次解析了强效镇痛药吗啡和芬太尼结合μOR的系列近原子分辨率结构，首次揭示了芬太尼和吗啡识别并激活μOR的作用机制。

“这项研究澄清了对芬太尼结合模式混乱的认识，让人第一次认识了它如何与μOR相互作用，对未来止痛药的设计提供了精确的模板。”中国科学院院士张旭点评道，“μOR介导的arrestin信号通路被认为是阿片类药物毒副反应发生的重要因素，这项研究也基于结构及多种药理功能实验发现减弱阿片类药物分子与μOR的第六、第七跨膜区域相互作用即可减弱甚至消除arrestin信号从而引发G蛋白偏向性信号转导，这一重要发现为后续设计发现具有通路偏向性的阿片类药物提供了新思路，将促进高效、成瘾性低的镇痛药的发现。”

记者了解到，中科院上海药物所在镇痛药物作用机理和新药发现上历史悠久，做出了一系列重要的发现和贡献：药物所第一任所长赵承嘏先生和金国章先生分别对中药延胡索中的镇痛药四氢帕马汀进行了提纯和系统性药理作用研究；药物所邹冈先生对吗啡作用机理、神经肽药理等进行了深入细致的研究，证实了吗啡镇痛的有效作用部位是第三脑室和大脑导水管周围中央灰质，该成果被誉为吗啡作用机理研究的“里程碑”……这项研究也是该所在阿片受体镇痛药物研究方向的良好传承。

中国科学院院士裴钢认为，随着结构生物学的发展，我国科研人员不仅通过生物化学结合计算机等多学科手段解析生物大分子的结构，而且更进一步从这些结构出发，积极探索解决生命科学与生物医学前沿领域中的重大问题和急迫需求。这篇发表在《细胞》上的成果就是一个很好的转化研究的例子——产出的成果不仅推动了对阿片类药物分子机制的理解，也为基于结构的药物设计和研发奠定了基石。