内分泌学家发现一种预防阿尔茨海默病的潜在新方法

导读：几十年来，对阿尔茨海默病的思考一直被所谓的淀粉样蛋白假说所主导。

几十年来，对阿尔茨海默病的思考一直被所谓的淀粉样蛋白假说所主导。该假说提出，大脑各部分淀粉样蛋白-β斑块的异常积累是一连串事件的主要驱动力并导致突触的丧失和神经元的死亡进而造成认知和记忆的障碍。

但随着寻找有效治疗方法的继续，一些科学家已经开始探索有关阿尔茨海默病的新思维方式，从而希望能找到新的、更有前景的方法来预防和治疗这种和其他类型的痴呆症。

Hussein Yassine博士就是这样一位研究人员，他是一位内分泌学家，负责治疗糖尿病和脂质紊乱的病人。脂质是不溶于水的有机化合物，如脂肪和油，它们在体内有着不同的功能。眼下，他正在研究大脑中的脂类在大脑健康中可能发挥的作用。

来自南加州大学凯克医学院的医学和神经学副教授Yassine表示：“有重要的理由相信，这不仅仅是淀粉样蛋白的堆积，人们还有许多其他方式可以发展成阿尔茨海默病和其他类型的痴呆症。保持大脑健康的系统非常复杂，有几种方式可以使其失效。”

APOE4基因及其跟大脑中系统故障的联系

Yassine在过去十年中一直在研究参与脂质代谢的载脂蛋白E(APOE)基因的一个特定变体的作用。APOE是一种使脂质溶于血液的蛋白质并作为高密度脂蛋白(HDL)在体内携带脂质。

这种变体被称为APOE4，是发展阿尔茨海默氏症的一个已知风险因素。据悉，在所有阿尔茨海默氏症痴呆症患者中，有高达50%的人存在这种变体。APOE基因在大脑中发挥许多作用，APOE4则跟几种不同类型的系统故障有关，所有这些都会使一个人有患阿尔茨海默病的风险。

“在APOE4携带者中，似乎当系统受到压力时有许多事情会出错。血管会变得渗漏，炎症会持续更长时间，大脑可能无法从身体其他部位获得所需的能量。APOE4还会跟大脑内的低度炎症过程有关，这曾被认为是阿尔茨海默病的结果，但现在被认为是驱动因素之一。系统受到冲击的方式有很多，我们不认为只有一件事可以导致阿尔茨海默病。一些有APOE4的人可能永远不会得这种病，但随着更多的打击，APOE4携带者的系统开始失效，”Yassine说道。

APOE4对大脑中脂肪酸的影响

APOE4还影响脂肪和其他营养物质如何被输送到大脑，而这些营养物质对大脑的正常维护至关重要。比如已经证明APOE4会导致脂肪酸如omega-3的分解，而这可能解释了为什么患有阿尔茨海默氏症的APOE4携带者在大脑中缺乏某些omega-3脂肪酸且一旦出现痴呆症可能对补充剂没有反应。通过了解APOE4可能在大脑中启动系统故障过程的各种方式，Yassine希望发现在神经元死亡之前很久进行干预的方法，进而防止阿尔茨海默氏症和其他痴呆症的发展。

Yassine表示：“我们想了解APOE4如何改变20至80岁的大脑，因为在中年时期发生了很多影响大脑老化的事情。当人们出现症状时，进行干预已经太晚了，所以我们需要知道在神经元开始死亡之前的很长一段时间里发生了什么变化。”

Yassine实验室工作的一个重点是了解错误的脂质代谢和神经炎症背后的机制，从而希望能确定新治疗目标来防止阿尔茨海默氏症的发展。Yassine的实验室最近还发现了一种被称为cPLA2的蛋白质，它参与了神经炎症的发展，在患痴呆症的APOE4携带者大脑中被激活。

寻找新治疗方法

目前，Yassine的团队正在跟南加州大学药学院、南加州大学Dornsife文学、艺术和科学学院的定量和计算生物学系及化学系的同事合作以寻找可能抑制cPLA2的药物。一种有效的cPLA2抑制剂可能是遏制神经炎症和改善APOE4携带者大脑对脂肪酸吸收的潜在治疗方法。

另外，他们还启动了一项名为PREVENTE4的临床试验以测试给APOE4携带者提供大剂量的omega-3脂肪酸补充剂是否能在阿尔茨海默病发生之前预防或遏制认知能力的下降。

事实证明，APOE4会氧化omega-3，长链omega-3脂肪酸DHA和EPA的低水平则都会增加阿尔茨海默病的风险。在早期的研究中，Yassine的团队发现，跟对照组相比，服用omega-3补充剂的认知健康参与者血液中的DHA多出200%，脑脊液中的DHA多出28%，这些都是衡量大脑摄取量的标准。然而，APOE4携带者在补充营养后其大脑中DHA和EPA的增幅低于非携带者。

此外，Yassine正在研究HDL颗粒，即所谓的好胆固醇，医生通常会在病人的血液中检测这种胆固醇但在大脑中没有。Yassine的团队则帮助开发了一种测定大脑中HDL的方法并发现它跟认知功能相关。此后，他们确定了一种能增加血液中HDL的蛋白质并试图弄清楚重新设计这种蛋白质是否能带来一种新的治疗方法以增加大脑HDL的形成。

Yassine还将他作为内分泌学家的专业知识跟其对阿尔茨海默病的兴趣相结合以探索糖尿病和阿尔茨海默病之间的联系。最近，他发表了一篇关于利用一类被称为胰高糖素样肽-1受体激动剂的糖尿病药物的文章。据悉，这类药物似乎具有显著的神经保护作用并正在被评估为治疗阿尔茨海默病的方法。

眼下，Yassine正在凯克学院神经病学系开设一个预防痴呆症的诊所，该诊所将专注于APOE4携带者和其他痴呆症高风险人群。Yassine将利用他在内分泌学和营养学方面的临床背景帮助患者在饮食、生活方式、血脂、血压和糖控制方面提出个性化建议以促进血管健康和大脑健康。

最终，他希望创建一个个性化大脑健康中心，在那里，将在APOE4研究、培训和教育及临床试验方面都具备独特的专长。此外，该中心还将为APOE4携带者在其成年后的生活中提供个性化的、有针对性的临床护理，而这有可能有助于预防阿尔茨海默病。