基因疗法潮头上的蓝鸟生物：起飞、坠落和渡劫
导读：科学的本质是探索，但商业却似乎经不起探索带来的风险。2019年起，蓝鸟生物多个产品接二连三出问题，成为了股价蒸发的最大诱因。2022年4月1日，蓝鸟生物已经从原来每股231美元高点跌至4 85美元。
2017年的J.P.Morgan大会上，蓝鸟生物时任CEO Nick Leschly进行了一次乐观且精彩的演讲。或许是上一年，蓝鸟生物的股票反弹近80%，给了他足够畅想的理由。
在这场演讲中，Leschly正着手构建一个到2022年的长期规划，侃侃而谈未来如何推进基因治疗和癌症治疗的产品管线。
在当时，很少有CEO能像他一样把演讲做得如此之好。2010年，还担任投资机构Third Rock合伙人的Leschly在蓝鸟生物B轮融资完成后，延续一贯的投资风格，接手了蓝鸟生物，担任CEO。
把一家从1992年就成立，却无声无息的biotech，带到纳斯达克舞台成为最耀眼的生物企业之星，Leschly只花了不到3年时间。适逢美股正处于十年牛市和基因疗法迎来新突破，蓝鸟生物的股价乘风而起，且在日后获得了来自跨国药企BMS和再生元的合作。
2013年，基因治疗也成为了新风口。一二级市场对基因治疗企业都投入了极大的热情——一级市场融资不断；二级市场上，除了蓝鸟生物，其余4家未盈利的基因治疗企业股价也收获了几倍翻涨。
基因疗法，是将正常的外部基因导入目标细胞，以修正原本有缺陷或者异常的基因，从而达到治疗的目的。只是这项诞生于1972年的技术，目前还在走向成熟的阶段。
科学的本质是探索，但商业却似乎经不起探索带来的风险。2019年起，蓝鸟生物多个产品接二连三出问题，成为了股价蒸发的最大诱因。2022年4月1日，蓝鸟生物已经从原来每股231美元高点跌至4.85美元。
而在这些表征背后，官司缠身、企业文化崩塌、资金告急，以及一些时运不济——号称史上最长的十年美股牛市结束和新冠疫情，都打乱了Leschly的“五年规划”，也让蓝鸟生物至今无法再振翅起飞。
基因疗法的未来到底会如何，时间将给出答案。但我们却很难笃定蓝鸟生物的未来。只是，踏足市场30年的先驱者已经承担起市场教育普及，后来者将可以更好地了解先行者开辟的道路，避免重蹈覆辙。
基因疗法浪潮来袭，蓝鸟初生
自上世纪70年代“基因治疗”概念被提出以来，全球对于这项颇为科幻的技术便青睐有加。在美国，基因治疗临床试验的开展在90年代可谓如火如荼，尤其是1995年第一个基因治疗成功临床案例出现后，基因治疗更是一时间风头无两。
在这场席卷科学界的热潮中，1992年，麻省理工学院的两名研究员 Philippe Leboulch 和 Irving London创立了Genetix Pharmaceuticals（蓝鸟前身）。但火热的基因治疗此时仍处于谨慎探索阶段。Genetix只是当时所涌现的一百多家公司的其中一员。
美国对基因治疗的管理是以1997年为界的。在此之前，美国并没有通过法律对基因治疗计划或者临床试验进行严格规范，仅有行政手段去管制。直到1997年后，才正式将基因治疗纳入了药物法管理系统。
前期不成熟的管理，加上基因治疗治疗研发艰难，最终还是酿成一场大祸。1999年，美国第一位患者在接受基因治疗治疗后因腺病毒载体引发严重免疫副反应死亡，以及随后一系列试验暴露出的严重副作用，最终让基因治疗治疗跌落神坛。
安全恐慌，虽然总体放缓了基因疗法的发展，但彼时，RNAi机制的发现，让基因疗法的一个分支——siRNA药物研发成为了新的浪潮。资本和企业将视线纷纷转向该领域。只是，此消彼长，siRNA药物在进入21世纪后就因缺乏安全有效的递送系统，迅速遇冷。
资本开始寻找新猎物，Genetix则仍在埋头研发。2001年，Walter Ogier成为 Genetix的首席执行官，在他的指导下，Genetix专注于LentiGlobin 的开发，以治疗青少年和成人输血依赖性β地中海贫血。而这款产品，也成为其日后的王牌之一，曾被认为是价值15亿美元的重磅炸弹。
2004年，Genetix先后拿到850万美元的A轮融资和1200万美元的风险投资，为研发续上充足的资金。只是在接下来的6年中，美国基因治疗发展螺旋式前进，相关政策的摇摆以及药物研发的难度，让大环境并不利好市场，Genetix也遭遇了成立以来的重大变动——CEO一职几次易员，长达6年没有融资。
等到“救世主”Third Rock出现之际，Genetix已经陷入困境。作为美国波士顿的一家风险投资机构，Third Rock曾拯救多家生物医药初创公司于“缺钱”的危难之际。
尽管自称是一家风投资本，但Third Rock为企业做的显然远不止融资和指导。2008年，Third Rock就曾决定成立癌症全基因组测序公司Foundation Medicine。而从草拟商业计划书到聘请CEO，Third Rock全部包揽。
这样的方法在一些公司中发挥了极大的效力，诸如日后的蓝鸟生物和创新药企Agios，都跻身2014年最赚钱的生物技术股票前四名。
从2010年获得B轮融资和Third Rock加入起，Genetix高层迎来一波“换血”，合伙人Nick Leschly进入Genetix担任临时总裁，同样来自Third Rock的医学专家 Phil Reilly担任临时首席医学官。
6个月后，在这家风投机构的整合下，Genetix脱胎换骨，正式更名为日后基因疗法产业界闻名的蓝鸟生物，Leschly和Reilly也相继转正。在许多世界文化中，蓝鸟被认为是新开始、改变的象征。从更名起，这家公司也进入了崭新的时代。
十年黄金发展，蓝鸟起飞
而当蓝鸟生物在2010年改头换面时，美国另一家基因疗法公司Errant也开始崛起。其与蓝鸟生物几乎诞生于同一时期。1993年，Errant的创始人Pat Girondi因儿子被诊断出患有地中海贫血，决心成立一家药企研发治疗药物。
尽管二者此后还要“相杀”十年，但在2010年，Third Rock的出现，让蓝鸟生物险胜一局。
可以说，基因疗法先驱蓝鸟生物日后的崛起，除了政策环境的改善，产品的先发优势，更离不开举足轻重的Third Rock。
2021年，Errant因BB305载体专利起诉了蓝鸟生物。而透过这份起诉书，可以了解到大致的情况：这一年，Errant正准备与纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）和美国国立卫生研究院（NIH）启动一项治疗地中海贫血的基因疗法临床试验。
据外媒报道，同期，Third Rock与MSK会面，尽管承认Errant的疗法要优于蓝鸟生物，但还是选择支持后者。2011年，Third Rock和MSK“说服”Errant将BB305载体专利提供给MSK，并表示以后基于该载体的药物开发都会支付给Errant50%的特许使用费。
在Errant的潜台词中，Third Rock通过与MSK的秘密协议，“扼杀”了它的基因疗法开发，且导致MSK将专利拱手他人，以至于蓝鸟生物日后开发出了全球首个β地中海贫血基因疗法Zynteglo。
官司仍在进行，真假尚未能定论。但不置可否的是，在蓝鸟生物的首款上市产品Zynteglo的开发中，Third Rock或者说Leschly，都起到了关键作用。
对于一家研发型药企来说，产品永远都是撑起其估值的重要因素。2011年和2022年，蓝鸟生物相继完成了两轮融资。而在Leschly接手蓝鸟生物的3年后，他已经准备将这家企业送上纳斯达克的舞台。
2008年金融危机后，大多数普通投资者对生物技术公司的IPO其实都态度冷淡，尤其是药物研发经常面临“九死一生”。市场遇冷持续了近5年，一些企业不得不开始关注自身资产和精简员工。
但2013年开始，形势正在逐步好转。很明显的一点就是，越来越多的生物技术公司正排队IPO，蓝鸟生物便是其中之一。IPO之前，Third Rock 拥有该公司28%的股份。上市前夕，蓝鸟生物将每股定价为17美元，不少业内人士认为这个价格是偏高的。
但蓝鸟生物不负期待。2013年6月，蓝鸟生物登陆纳斯达克，股票直接上涨50%，接近26美元/股，顺利完成了1.16亿美元的首次公开募股。当时，有媒体如此描述这一“盛况”：“多年来，生物技术公司从未出现过这样的情况。”
事实上，那一年基因疗法受到了欧美投资者热捧。有机构统计，2013年至2015年，基因治疗研发型公司IPO或者VC直投的融资额便超过6亿美元，新基、拜耳、辉瑞和赛诺菲也纷纷与这些企业或是合作或是直接买断市场权利。
市场的繁荣，一方面是基因疗法出现了里程碑的进展。2012年，EMA 批准了Uniqure用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症（lipoprotein lipase Deficiency）的产品Glybera在欧盟上市销售，这是第一个被批准在西方国家上市销售的基因治疗产品。
此外，欧美监管机构友好的态度加速了基因治疗产品的上市，促进了市场的成熟。机构数据显示，在2013年至2017年期间，全球基因治疗专利数量首次超越论文数量，这意味着基因疗法迈入了技术成果转化的发展阶段。
2017年，诺华和吉利德的两款CAR-T产品Kymriah和Yescarta双双获批；2018年第一个siRNA药物上市，以及FDA局长Scott Gottlieb发表声明，称FDA将继续全力推进基因疗法的开发，并发布6大新指南，都让细胞和基因疗法行业沸腾。
一些跨国药企也开始通过收购或者合作入局。也是在这两年时间里，蓝鸟生物先是与BMS就CAR-T疗法bb2121达成合作，后又跟再生元就开发和商业化新的细胞疗法达成1亿美元的合作。
另一方面，2009年后，美股开启了历史上最长的牛市，直到2018年结束。借助种种东风，蓝鸟生物腾飞了5年。
而在2018年牛市结束之际，蓝鸟生物的股价已经来到了其目前为止的最高点——231美元/股。
图注：蓝鸟生物历年股价
是谁扼杀了蓝鸟？
不过，上天的垂怜是有时限的。2018年巅峰之后，蓝鸟生物便烦事缠身，伴随着十年牛市日落西山，蓝鸟也由此坠落云端，仅在2017年反弹过一次，其余时间都未能再次飞起。
究其原因，除了牛市结束的不走运，令蓝鸟生物烦心的事更多还是来自于产品接二连三的问题打击、诉讼，以及内部文化崩坏带来的人员流失。
2019年6月之前，虽然股价高企，但年近27岁的蓝鸟生物仍然没有产品，并且正在以令人担忧的速度烧掉现金——2018年是5.55亿美元，2019年增至7.89亿美元。
蓝鸟生物必须在2019年改变这一局面了。这一年6月份，曾经依靠Third Rock争取来的产品Zynteglo，终于走到上市阶段，成为蓝鸟生物首款产品。该产品在欧洲有条件上市，适用于12岁以上β地中海贫血患者。
不过，这一决定，却在后来被证明是失败的，因为并不具备天时、地利和人和。
Zynteglo是一次性疗法。当时，蓝鸟生物为其定价近180万美金，包含预付款项36.6万美元。虽然，基因疗法的价格向来高昂，诸如诺华Kymriah售价高达47.5万美元，诺华的脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法Zolgensma售价高达210万美元，但各自的命运却不尽相同。Zynteglo在欧洲市场的表现远不如预期。
先是欧洲监管机构对药品规格和制造流程的管控，让Zynteglo的商业化被多次延迟，直至推迟到了2020年。然后这一年，碰上了新冠疫情在全球爆发，第一个商业治疗又被推到下半年。
虽然运气不佳，但蓝鸟生物也没闲着，在欧洲紧锣密鼓地开启商业化和生产准备活动，与Apceth Biopharma签订生产合同，又与欧洲尤其是德国政府积极沟通报销对策。
但美德两国的文化不同，成为了又一掣肘。美国纽约圣约翰大学药学与健康科学学院教授Igor Ban就曾撰文写道：“进入德国市场后，暴露了蓝鸟生物最初制定政策时的一些‘母国’的影响。”具体而言，就是在劳资关系、培训和教育、企业内部协调、定价等方面，蓝鸟生物所代表的个人主义的美国文化，与德国的集体主义文化相冲突了。
当欧洲的摊子还未能收拾好，另一边，受到近年来FDA对基因/细胞治疗CMC模块的严厉监管影响，蓝鸟生物的产品在FDA又遭遇了几次闭门羹。尽管基因疗法和细胞治疗近年来十分火热，但监管机构对于此类前沿产品的安全性问题，始终非常重视，且一直是相当严谨的态度。
2020年5月，蓝鸟生物与BMS联合开发的用于难治性多发性骨髓瘤患者的CAR-T疗法bb2121，因数据不足（CMC问题），被FDA延迟批准。
同年11月，蓝鸟生物用于镰刀状细胞贫血症（SCD）的基因疗法LentiGlobin上市申请再因CMC问题被推迟一整年。FDA要求，蓝鸟生物需要提供用于试验的临床级/贴壁细胞和未来将使用的商业级/悬浮细胞之间的可比性数据。另外，除了提供健康供体细胞外，蓝鸟生物也需要提供GMP级慢病毒载体与该产品间的可比性分析数据。此前，因为制造问题，该产品在欧洲的上市时间也被推迟。
与此同时，临床试验的问题也相继出现。2021年2月，LentiGlobinI/II期临床试验中的SCD患者分别诊断出了急性髓细胞白血病和骨髓细胞异常增生症，该药物在镰状细胞病中的I/II，III期临床研究也因此宣布暂停。
而由于蓝鸟生物首款产品Zynteglo，与LentiGlobin临床试验使用的是同种慢病毒载体，且无法确定该事件是否与慢病毒载体相关，Zynteglo也因此暂停销售。
事实上，这两年来，基因疗法临床暂停的情况并不少见，蓝鸟生物也绝非个例。据研发客的不完全统计，2021年，就有8个基因治疗产品临床被叫停或者停止研发。
而与上世纪90年代相似，当外界都纷纷看好基因疗法之时，挫折总会再次来袭，原因依旧是安全问题。基因疗法需要应用病毒载体来递送，而慢病毒（LVV）和腺相关病毒（AAV）的安全性，尤其是致癌问题，便至关重要。
屋漏偏逢连夜雨。当核心产品因CMC和安全问题，以及新冠疫情的影响，被迫推迟在美国上市的进度时，2021年4月，蓝鸟生物因未能与德国政府达成价格协议，决定将基因疗法Zynteglo暂时撤出德国市场。随后，该公司宣布另一款治疗脑性肾上腺脑白质营养不良的基因疗法Skysona，也退出了欧洲市场。
而拍板撤出欧洲市场这一决定，正是蓝鸟生物后来的CEO Andrew Obenshain。他在2016年加入蓝鸟生物后，就一直负责欧洲市场。“这是最艰难的决定之一。”Obenshain在接受外媒采访时说，“它肯定违背了我们的初心，即把产品送到患者手中。”
他表示，往后产品市场的重心还是会放在美国市场。但有投资者分析，Zynteglo所适用的β-地中海贫血疾病，在美国的患者数量非常少。此外，老对手Errant的同类产品，表示价格只要70万美元，不到蓝鸟生物的一半。因此，即使获得上市批准，美国市场也不是非常“有利可图”。而Skysona则预计能卖出约9600美元，仅是欧洲市场的四分之一。
到这个境地，蓝鸟生物的股价已经跌去95%至个位数，而这或许可以归因于其未能将科学成功转化为商业成功。有业内人士指出，蓝鸟生物在资金分配上是失衡的。即使新冠疫情事发突然，但管理层也未提前布局，筹集更多的资金为启动商业化做准备。
2021年，蓝鸟生物的收入仅有370万美元，主要是Zynteglo在德国的销售收入。随着Zynteglo退出欧洲，这一收入将无以为继。而近十年来，蓝鸟生物已经累计亏损超30亿美元。
从根基来看，mRNA公司Strand的联合创始人兼CEO Jake Becraft则指出，这些生物技术公司都忽视了一个重要的成功因素——企业文化。
他发文称：“在几年前，就已经有传闻称随着商业化任务增加，研发部门和商业部门的冲突正在冲击着这家公司的文化。这期间，年轻研究人员和中层的科研人员愈发不受重视，相继离去，带走了蓝鸟生物最初的创新精神。”
以致于有人评价，相较于技术研发能力，创始人的领导力（是否兼具科学家和企业家气质）更能左右一家生物技术公司的生死。
另外，蓝鸟生物与Errant的法律纠纷持续多年，如今已经有演变成一场“全面战争”的趋势。对方正在寻求20亿美元的赔偿。而在2019年，Errant已经赢得一场诉讼，蓝鸟生物为此赔付了2.5万美元的罚款。
蓝鸟生物豪赌未来
蓝鸟生物的2022年，是从“不幸”开始的。
3月份，首席财务官Gina Consylman，后由品牌官接任，股票继续下跌。这个时候，蓝鸟生物的市值已经不到4亿美元了。
而在此之前，已有5位高管先后离开，涉及原首席执行官、首席科学官、前首席财务官、首席运营官兼肿瘤学业务部门负责人和首席医疗官等要职。
紧接着，投资者对其在未来12个月的资金能力表示“重大担忧”。目前，蓝鸟生物拥有约4.42亿美元的可用现金和相关流动资产，但照此前的消耗速度，预计2022年就会耗尽大部分。
事实上，从2021年开始，蓝鸟生物就展开了一次自救——拆分业务。
2021年，产品的节节溃败，迫使时任CEO Leschly将蓝鸟生物的细胞疗法和基因疗法业务拆分，以试图理清目前混乱的局面。
拆分结束后，蓝鸟生物将保留名称和基因治疗产品。而CEO Leschly则选择了细胞治疗业务——新公司2seventy bio。该公司将负责研究多发性骨髓瘤、淋巴瘤和实体瘤的细胞治疗疗法。蓝鸟生物的CEO则由欧洲市场负责人Andrew Obenshain接任。
部分投资者对这个拆分，似乎并不乐观。高盛分析师Richter在蓝鸟生物拆分时，就将该股的评级从“中性”下调至“卖出”。目标价格也从23美元下调至10美元。
而伴随着拆分，蓝鸟生物也在2021年年底搬进了位于马萨诸塞州的新总部，其预计在2022年春季会有约425名员工迁入。Obenshain表示，房租节省下来的资金将可以投入到核心项目和管线的开发中，也有望在六年内为公司节省约1.2亿美元。
蓝鸟生物表示，4.42亿美元的可用现金和相关流动资产足以支撑公司运营到2023年。而这意味着，蓝鸟生物将赌注的重点压在了这两年。而最大的筹码，还得是产品。
根据其2021年财报，蓝鸟生物的三款核心产品Zynteglo、Skysona和LentiGlobin都将迎来新的里程碑，并有望为其带来新的营收增长。
蓝鸟生物表示：Zynteglo有可能在今年年中在美国上市进行商业化；Skysona将有望在2022年被批准且获得优先审查；而LentiGlobin则有望在今年补齐数据且得到确认后，在明年第一季度提交BLA申请。
尽管蓝鸟生物的核心产品开发一波三折，但基因疗法的难题也在不断被攻克。业内人士认为，其产品一旦上市仍具有相当的竞争力。
只是，科学探索从不遵循时间表，蓝鸟生物这场“豪赌”的效果和前路如何，尚未可知。
参考资料：
1. Sickeconomics：《WILL BLUEBIRD BIO’S BIG GAMBLE PAYOFF?》
2. Fiercebiotech：《Bluebird IPO busts out, raises $101M as biotech offerings turn red hot》
3. Fiercebiotech：《JPM 2022: Bluebird CEO sees 'unfinished business' with Zynteglo in Europe, but scale-up needed first》
4. Fiercebiotech：《Chicago biotech argues bluebird, Third Rock 'killed' its rival, pioneering thalassemia gene therapy in lawsuit》
5. DeepTech深科技：《54家被投20家上市，起底3rd Rock影响美国生物医疗产业十数年的秘密》
6. EndpointsNews:《Chicago biotech argues bluebird, Third Rock 'killed' its rival, pioneering thalassemia gene therapy in lawsuit》
7. 财通证券研究所：《拥抱生物医药第三次革命（上）：上篇-未来已来，基因治疗根基稳固》
8. Igor Ban ，College of Pharmacy and Health Sciences, St. John's University, 《Cultural Challenges of BlueBird Bio Expansion into Germany》
9.研发客：《多项基因治疗临床试验因何暂停 | 第一现场》
10. 蓝鸟生物2021年财报、Errant诉讼书