中药疗效难明确？真实世界证据或将打破中药上市困局
导读：中药申请上市要回答一个相同问题，怎么用数据证明药效？药监部门正在酝酿如何用真实世界证据评价中药。
文/ 信娜
中药申请上市要回答一个相同问题，怎么用数据证明药效？药监部门正在酝酿如何用真实世界证据评价中药。
一纸有关“真实世界证据支持药物研发”的文件，曾在打开中药上市新入口上，被给予厚望。
不过，《财经·大健康》了解到，一年多里，并没有中药利用真实世界证据注册上市，企业也提不起兴趣。
真实世界，是指实际诊疗过程。与被称为“金标准”的临床试验不同，其研究所用到的数据均来自于实际看病过程，与临床用药非常接近。
“有了真实世界证据是一件好事儿，但对这些证据的评价体系到底是什么，我们仍然一头雾水”。一位中药头部企业研发负责人说。
《财经·大健康》从一位药监系统知情人士了解到，在如何继续推动中药新药审批方面，药监部门正在酝酿新政，就聚焦在如何用真实世界证据评价中药。“到底要观察什么指标，从哪个角度观察，现在正在解决这个问题”。
这一政策一旦出台，基本会明确，中药在提交注册审批时，可以基于真实世界证据。
对真实世界证据，药监和企业想法不一样
在有关“真实世界证据支持药物研发”政策出台之前，上述药企研发负责人就曾想过利用院内制剂在医院积累临床使用数据，根据数据情况，再决定是否申报新药。
“现在国家认可真实世界数据，这使得这种想法增加了落地可能。”上述药企研发负责人说。
国家认可的标志是，2020年1月，国家药监局发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，其中，针对名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结，以及临床研发，提出了采用真实世界研究与随机临床试验相结合的研发策略。
上述药监系统人士提到，在上述指导原则起草过程中，特意花了一页半纸，来谈真实世界证据如何运用到中药注册审批及上市后评价方面。
这也被业内认为是，解决中药上市瓶颈的一把钥匙。
政策参与专家之一，华中科技大学公共卫生学院教授尹平曾说，希望借助已成为国际共识的真实世界证据，打开院内制剂上市的新路径，也是解决中药上市难的切口。
不过，一年多后，并没有实质进展。
上述药监系统人士所了解的是，药企负责人经常聚在一起讨论，“他们和我们的想法不一样，未来还需要多沟通。最关键的问题是，中药企业研发动力不足，也不愿意投钱”。
真实世界研究中会掺杂很多人为干扰因素，比如需要多少案例，如何记录分析，怎样评估等，都需要一一规范。
上述药企研发负责人认为，真实世界证据被认可，对企业来讲，是一件举双手支持的事儿。但不解决评价体系，仍然解决不了根本问题。“真实世界证据只是提供了一个技术手段，但这些证据如何能够评价药物有效，仍悬而未决”。
这也是在中药审批方面，大部分中药企业仍然对真实世界研究持观望态度的原因。在上述药企研发负责人看来，真实世界证据虽然相比做化药的三期临床试验，费用会少一点，“但做临床终究要花钱”。
无论什么药，都要用数据证明药物有效
如何用现代手段评价中药的有效性，这是几年内一直困扰监管机构的难题。
一位中医药研究者曾抱怨，中药需按照化药的审批流程申请上市，从一期到三期临床试验，时间跨度太长了。
况且，有些试验也没法像化学药一样操作，比如剂量爬坡，即增加受试者接受的药物剂量，测试药物的疗效及安全性。
“中药没法像西药一样有显著的疗效，很多试验数据达不到上市标准，时间越拖越长，从几年甚至到几十年都有可能，有些申请还失败了。” 北京中医药大学法学副教授邓勇对《财经·大健康》分析，成本投入少说也要几十万元，时间越长，投入更像无底洞。
上述药监系统人士说，怎么能够继续往前推动，确实有难度，尤其是评价体系。
2021年1月，国务院办公厅出台《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》，首次强调要积极探索建立中药真实世界研究证据体系。
在3月21日的国务院新闻办公室新闻发布会上，继续明确中药审评证据体系：将构建中医药理论、“人用经验”和临床试验相结合的中药审评证据体系，特别重视“人用经验”对中药安全性、有效性的支撑。
在上述药监系统人士看来，这实际上已经明确释放出，未来中药的评价体系与化药不同。不过，无论是什么药，都要回答一个相同的问题，“怎么用数据证明药物有效”。
是靠满墙挂着的锦旗，还是大多数使用者感觉上的有效，在评价中药是否有效时，这些明显是不可行的。“人用经验必须用数据表达，需要什么样的数据，我们需要明确技术要求”。上述药监系统人士说。
真实世界证据用在了哪里？
一位中药行业内人士看到的现象是，从政策出台至今，与政策制定者希望推动中药上市初衷有所不同，真实世界证据更多被用在中药上市后再评价这一环节，“这中间，也有企业营销的需求”。
药物上市后再评价，是针对已经批准上市后的药品，继续评估其在人群中的疗效、不良反应、稳定性等。上述业内人士认为，利用上市药物的真实世界数据，可以为其宣传药物的有效性提供便利。
此前，2017年，中国中药协会等单位曾启动为期五年的“藿香正气液”真实世界研究。通过分析100万临床使用藿香正气液的真实案例，揭示其作用特点及疗效。
两年后，这一研究结果发布，其中提到，藿香正气液对“湿病”疗效确切，且证实其治疗胃肠型感冒具有量效关系，疗效随剂量的增加而提高。但业内对研究中号称的百万临床数据的规范性提出质疑。
在上述业内人士看来，有时候药企营销推广需要一些证据级别的东西。要一款中药拿出随机对照试验的数据，不能说绝对不可能，但基本上是漏洞百出的。这样的话，还不如在现实医疗环境下发现药物的临床价值点，这也是企业去获取真实世界数据的一个目标。
此外，对于如何科学使用并评价真实世界数据则是业内的另一担心。
从全球来看，真实世界研究也算是刚起步的一个概念。真实世界证据来自于日常诊疗，比如病历、医保系统等临床数据。这是一套很复杂的体系，并不是所有的临床数据都能作为真实世界数据，“没那么简单。”药智网联合创始人李天泉对《财经·大健康》的疑问是：会不会出现“老酒装新瓶”的情况？
这也是政策制定者最为担心的一点。
目前，监管的整体思路是，与临床试验相比，真实世界研究并不是降低了标准，其可与传统临床试验提供的证据互为补充，综合形成完整而严谨的证据链，而非替代之。
百济神州生物药研究首席总监李康曾指出，用真实世界证据作为药物审批的标准，需要很谨慎。
在仍没有明确评价体系的前提下，真实世界证据在中药领域进展缓慢。相比而言，其在评判新冠疫苗有效性方面的应用更为“亮眼”。
4月，德国常设疫苗接种委员会就对欧盟批准使用的四款新冠疫苗，如辉瑞、阿斯利康、强生等的疫苗，在真实世界的效果进行了评估。
这项报告利用来自世界各地截至2021年4月15日的研究数据，采用系统性回顾的方法进行评估，试图解答新冠疫苗在保护接种者效力、安全性等方面效果如何。
根据这份真实世界研究报告，德国联邦卫生部所属的罗伯特-科赫研究所提出，由于接种过疫苗的人传播新冠病毒可能性很低，因此在很大程度上不用受防疫措施限制。
最终这项建议被德国政府采纳。于是德国颁布的新政策中，对接种新冠疫苗的人和新冠感染康复者，提出可以不受防疫措施的限制，回归正常生活。
据新华社消息，4月16日，智利卫生部也曾公布中国科兴新冠疫苗保护效果在该国的真实世界研究结果。数据显示，该疫苗在第二剂接种14天后，对预防有症状感染的有效率为67%，对预防住院治疗的有效率则为85%。
不过，未来，对于真实世界证据在中国的应用，上述药监系统人士透露，重点会集中在中药和儿童用药领域，这也是目前亟待解决的问题。