测量癌细胞状态可揭示对各种癌症药物的敏感性

导读：研究结果还显示，胰腺肿瘤细胞可以通过改变其环境而被迫进入更易受影响的状态。

研究结果还显示，胰腺肿瘤细胞可以通过改变其环境而被迫进入更易受影响的状态。在过去的几十年里，科学家们在了解能够驱动癌症的基因突变方面取得了巨大的进展。对于某些类型的癌症，这些发现已经导致了针对特定突变的药物的开发。

然而，仍有许多类型的癌症没有这种靶向疗法。来自麻省理工学院、Dana Farber癌症研究所和其他机构的一个研究小组现在正在研究另一个细胞特征--RNA表达模式是否会影响药物反应，并可用于确定肿瘤可能易受的治疗。

在一项针对胰腺癌细胞的新研究中，研究人员确定了三种典型的RNA表达状态，并发现了它们对各种癌症药物的敏感性的差异。他们还发现，改变肿瘤微环境可以促使肿瘤细胞从一种状态转变为另一种状态，这可能提供了一种使它们对某种特定药物更易受影响的方法。

"我们在这篇论文中所展示的是，癌细胞的状态在对微环境的反应中是可塑的，并对药物敏感性有巨大的影响。"麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）的核心成员、化学副教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所的校外成员Alex Shalek说："这为思考药物开发以及如何为个别患者选择药物开辟了新的领域。"他也是麻省理工学院、麻省理工学院和哈佛大学的Ragon研究所的成员，以及Broad研究所的研究所成员。

对一个细胞的基因组进行测序可以发现与癌症有关的突变，但识别这些突变并不总是提供可以采取行动来治疗特定肿瘤的信息。为了产生可用于帮助选择更有针对性的治疗方法的额外数据，Shalek和其他研究人员已经转向单细胞RNA测序，它揭示了每个细胞在某一时刻正在表达的基因。有很多情况下，遗传学是非常重要的，研究人员可以开发非常精确的药物去针对突变或易位。但在许多情况下，仅仅是突变并不能给你提供一种有效的方法来针对相对于健康细胞的癌细胞。

在这项研究中，研究人员分析了来自胰腺导管腺癌（PDAC）的细胞。目前很少有治疗胰腺肿瘤的靶向药物，因此大多数患者接受的化疗药物最初可能有效，但往往随着肿瘤的耐药性而停止作用。研究人员利用单细胞RNA测序技术，分析了来自胰腺癌患者的大约25个转移性肿瘤样本。

以前对胰腺肿瘤细胞RNA的分析揭示了两大类细胞状态：基底样，这是一种更具侵略性的状态，以及经典的状态。在新的研究中，研究人员发现了第三种状态，似乎是这两种状态的中间状态。研究人员说，癌细胞在从经典状态过渡到基底状态时可能会经过这种状态。

研究人员还发现，癌细胞的生长环境在决定其状态方面起着关键作用。在这项研究中，他们从每个病人的活检中培育出相匹配的"器官"，或微小的癌症聚集体。这种有机体通常被用于精准医疗管道，为个别患者的肿瘤建模，以帮助确定可能对这些人有用的药物。

当把每个体内单细胞资料与匹配的体外类器官模型进行比较时，研究人员发现，类器官经常以不同的RNA状态存在，而不是直接从同一病人身上检查的癌症细胞。原始肿瘤及其模型中看到了相同的DNA突变，但是当开始检查它们在RNA水平上的样子时，发现它们非常不同。

这表明肿瘤的状态可能受到其生长条件的影响，而不仅仅是其遗传学。研究人员还发现，他们可以通过改变生长条件来驱动癌细胞，甚至是长期建立的细胞系模型，在不同的状态之间切换。例如，用TGF-beta处理细胞，促使它们进入更具侵略性的基底状态，而拿走TGF-beta则导致细胞在盘中恢复到原始状态。

研究人员说，处于这些状态中的每一种细胞都依赖不同的细胞信号传导途径生存，因此了解细胞状态对于选择正确的药物来治疗特定的肿瘤至关重要。

Navia说："当我们开始研究药物敏感性时，变得非常清楚，被推到不同状态的同一模型对药物的反应会非常不同。而当我们考虑选择药物和避免抗药性时，这些特定状态的敏感性变得至关重要。如果你不知道正确的状态，你可能会选择完全错误的化合物并试图针对错误的途径。如果你不考虑可塑性，癌症可能只是暂时的反应，直到其细胞改变状态。"

研究结果表明，进一步分析遗传学、细胞状态和肿瘤微环境的相互作用，可以帮助研究人员开发有效针对个别患者肿瘤的新药。我们并没有抹去几十年来对癌症作为一种遗传疾病的理解，但我们可以肯定地说，我们需要更好地理解遗传学和状态之间的交叉点。细胞状态绝对与某些模型的潜在敏感性有关系，因此也与病人和特定药物的敏感性有关系。

癌细胞可以通过改变其微环境中的信号从一种状态被驱动到另一种状态，这一发现提出了一种可能性，即通过治疗性地改变肿瘤微环境，以可预测的方式将癌细胞锁定在一种特定的状态中，然后给予一种单独的药物来针对这种锁定的状态并提高治疗效果。

麻省理工学院的团队与他们在达纳-法伯医院的同事一起，现在正在进行更大范围的药物筛选，以衡量每种药物如何影响不同状态的胰腺癌细胞。他们还在研究其他类型的癌症，以确定这些癌细胞是否也能够在不同的状态之间过渡，以应对其微环境的变化。