照亮人类DNA中的“暗物质”：科学家制作史无前例的“生命之书”图谱

导读：在一个前所未有的图谱中，研究人员开始绘制基因在不同细胞中如何“开启或关闭”，这是朝着更好地理解遗传学和疾病之间的联系迈出的一步。

在一个前所未有的图谱中，研究人员开始绘制基因在不同细胞中如何“开启或关闭”，这是朝着更好地理解遗传学和疾病之间的联系迈出的一步。加州大学圣迭戈分校的研究人员为人类基因组制作了一个单细胞染色质图谱。

染色质是真核细胞中发现的DNA和蛋白质等组成的复合体；在某些细胞核内，关键基因调控元素的染色质区域以开放的配置出现。在不同人类组织类型的细胞中精确地划定这些可访问的染色质区域将是理解基因调控元素（非编码DNA）在人类健康或疾病中的作用的重要一步。

这些发现于11月12日在线发表在《细胞》杂志上。

对于科学家来说，人类基因组图谱（ 常被称为“生命之书”）大部分是未写的。虽然科学界对构建一个人所需的所有蛋白质编码基因给出了一个著名的（近似）数字，即大约20000多个，但这一估计并没有真正开始解释构建过程究竟是如何运作的，或者在疾病的情况下，它可能出现问题。

表观基因组学中心主任、加州大学圣迭戈分校医学院细胞和分子医学教授、加州大学圣迭戈分校路德维希癌症研究所成员任斌（音译）博士说：“人类基因组在20年前被测序，但解释这本生命之书的意义仍然具有挑战性。”

“一个主要的原因是，人类DNA序列的大部分，超过98%，都是非蛋白质编码的，我们还没有一本遗传密码书来解开嵌入这些序列的信息。”

填补空白的努力广泛地体现在一项正在进行的国际努力中，即DNA元素百科全书（ENCODE），其中包括任斌及其同事的工作。特别是，他们已经调查了染色质的作用和功能，染色质是DNA和蛋白质的复合体，在真核细胞的细胞核内形成染色体。

在对小鼠进行研究后，任兵和合作者将注意力转向人类基因组中染色质的单细胞图谱。

他们对来自多个捐赠者的30种成年人类组织类型的60多万个人类细胞进行了检测，然后将这些信息与来自15种胎儿组织类型的类似数据结合起来，揭示了222种不同细胞类型中大约120万个候选顺式调控元素的染色质状态。

研究报告的共同作者、加州大学圣迭戈分校表观基因组学中心单细胞基因组学副主任Sebastian Preissl博士说：“最初的挑战之一是为如此多样的样本类型确定最佳的实验条件，特别是考虑到每种组织的独特构成和对均质化的敏感性”，该中心是一个进行检测的合作研究中心。

顺式调控元件是非编码DNA的区域，调节相邻基因的转录（将一段DNA复制成RNA）。转录是将遗传信息转化为行动的基本过程。

研究报告的共同作者、加州大学圣迭戈分校医学院儿科系助理教授Kyle J. Gaulton博士说：“过去十年的研究已经确定，非编码DNA的序列变异是人类群体中多基因性状和疾病的一个关键驱动因素，如糖尿病、阿尔茨海默病和自身免疫性疾病。”

研究共同第一作者、细胞和分子医学系博士后张凯说：“一个有助于解释这些非编码变体如何导致疾病的新范式认为，这些序列改变破坏了转录调控元件的功能，导致疾病相关细胞类型（如神经元、免疫细胞或上皮细胞）的基因表达失调。 然而，解开非编码风险变体功能的一个主要障碍是人类基因组中缺乏细胞类型特异性的转录调控元件图。”

任斌说，新的发现为240种多基因性状和疾病确定了疾病特征相关的细胞类型，并注释了非编码变体的风险。“我们相信，这一资源将在未来许多年里大大促进跨越广泛的人类疾病的机制研究。”

Preissl说，染色质图谱还将使科学界能够揭开居住在多个组织中的细胞类型的组织环境特异性差异，如成纤维细胞、免疫细胞或内皮细胞。