生物学家利用进化原理预防细菌发展出抗生素耐药性

导读：了解耐药率和交叉耐药性可以提高顺序抗生素治疗方案的效力。

了解耐药率和交叉耐药性可以提高顺序抗生素治疗方案的效力。eLife杂志上的一项研究报告说，使用相似但经常互换的抗生素进行序贯治疗是杀死细菌和防止抗药性的有效方法。该结果挑战了一个广泛的假设，即使用类似的抗生素会促进药物的交叉耐药性，并表明现有的抗生素可以提供未开发的、高度有效的治疗方案。

含有人类病原体铜绿假单胞菌（绿色）和三种抗生素（标有A、B和C）的琼脂平板。

"我们目前正处于抗生素危机中，抗生素的过度使用正导致抗生素耐药性的增加，某些感染已经变得难以甚至无法治疗，"第一作者、马克斯-普朗克进化生物学研究所和德国基尔大学的一名研究生Aditi Batra说。"正是病原体进化和适应药物的能力是这种抗药性的基础，但进化理论预测，当环境快速变化时，适应是困难的。我们想测试一下，我们是否可以使用连续的抗生素治疗来减缓人类病原体的进化，并限制耐药性"。

该团队使用了名为铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）的细菌，它能引起人类的肺炎和其他感染。他们在实验室条件下测试了三种不同序列的抗生素，并测量了它们在杀死进化的细菌细胞的不同亚群时的效力。两组抗生素属于一类叫做ß-内酰胺的药物，它们有一个共同的结构成分--ß-内酰胺环。另一组抗生素都通过不同的机制发挥作用。

令研究小组惊讶的是，使用这两套ß-内酰胺类抗生素治疗，比一些不相关的抗生素更能杀死细菌群体。此外，在单个抗生素之间快速切换产生的细菌种群杀灭效果比在抗生素之间缓慢切换时要好得多。这表明，抗生素之间的快速切换限制了细菌适应药物的能力。鉴于这个意外的结果，研究小组探索了导致这种进化制约的机制。

他们研究了用最有效的ß-内酰胺类抗生素序列处理的铜绿假单胞菌种群的生长、耐药性特征和全基因组序列的变化，该序列结合了羧苄青霉素、多瑞培南和头孢磺啶。他们注意到，当序列被快速切换时，切换到多里培南时的细菌生长要比其他两种抗生素低得多，这表明对这种药物的抗性可能出现得更慢。

他们还研究了因药物治疗而发生的生理变化是否使细菌对序列中的其他药物产生了抗性或更易受影响。他们发现，多里培南的自发耐药性发展要比其他两种药物低得多。对这种药物的交叉耐药性也比其他两种抗生素少。这种缺乏交叉耐药性的情况可能表明存在所谓的附带敏感性；这意味着已经对一种药物产生耐药性的突变体细胞至少对第二种药物保持着祖传水平的敏感性。众所周知，连带敏感性对序贯治疗的有效性很重要。

高级作者、马克斯-普朗克进化生物学研究所研究员、基尔大学教授Hinrich Schulenburg说："尽管用这种类似的抗生素进行序贯治疗应该加速耐药性的进化，但我们发现，如果对其中一种抗生素的耐药性不容易出现，而且抗生素之间表现出附带的敏感性，那么情况就不是这样了。"具有讽刺意味的是，ß-内酰胺类药物的不同交叉耐药性是影响治疗效果的一个关键因素，尽管这通常被用来拒绝专门使用这些药物的治疗。我们的研究表明，成分抗生素的自发耐药率可以作为序贯治疗的指导原则，并可以提高序贯方案的效力"。