开肠道菌抗肿瘤的机制:微生物短链脂肪酸改善癌症的过继免疫疗法

导读：人类肠道中大量的细菌——被认为与慢性炎症肠道疾病的发展有关，引发糖尿病，导致肥胖，甚至神经系统疾病，如多发性硬化症和帕金森氏症都可能有其原因，更不用说抑郁症和孤独症了。

人类肠道中大量的细菌——被认为与慢性炎症肠道疾病的发展有关，引发糖尿病，导致肥胖，甚至神经系统疾病，如多发性硬化症和帕金森氏症都可能有其原因，更不用说抑郁症和孤独症了。据估计，每个人的消化道中大约有 100 万亿个细菌细胞，它们属于几千种。

自一项新技术——高通量测序——实现了快速精确地分析这些细菌，微生物组一直是 20 年来的研究重点。从那时起，有越来越多的发现表明，微生物组，有时也被称为人类第二基因组，不仅对消化具有核心重要性，而且影响，如果不是控制，至少是大量的身体功能。免疫系统被特别频繁地提到。

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肠道微生物群已被证明能直接影响特定癌症免疫疗法的疗效。特别是免疫检查点抑制 (ICI) 治疗和使用肿瘤特异性 CD8 +细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的过继细胞治疗会受到肠道微生物群组成的影响。最近，几项研究表明，肠道微生物群的成员能够增强 PD-1 和 CTLA4 阻断疗法的抗肿瘤功效 。Akkermansia muciniphila 和一些双歧杆菌菌株已被证明可以调节抗肿瘤免疫反应并改善 ICI 治疗。此外，由 11 种人类细菌菌株组成的特定共生体在实验性皮下肿瘤模型 中引发了强大的 CD8 + T 细胞介导的抗肿瘤免疫。这项研究表明，人类的低丰度共生的混合物能够基本上增强小鼠 ICI 治疗的疗效。

关于可溶性微生物分子和代谢物在调节细胞癌症免疫治疗结果方面的治疗潜力知之甚少。不过，越来越多新出现的研究数据表明，免疫细胞的活性可以通过微生物分子进行调节。特定的共生细菌已被证明可以合成代谢物肌苷，从而提高 ICI 疗法的功效。先前的研究已经确定乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐是主要的微生物代谢物，属于短链脂肪酸 (SCFA) 类。这些被证明可以促进 Tregs 的扩增，但它们似乎也能改善效应 T 细胞的功能。 丁酸盐与自身免疫过程和移植物抗宿主病的保护作用有关。此外，两个研究报告突出了丁酸盐在促进 CD8 +细胞毒性效应细胞在抗病毒和免疫记忆的潜在作用。

W ü rzburg 大学和马尔堡大学的科学家现在首次成功地通过实验证明，细菌代谢物能够增加某些免疫细胞的细胞毒性活性，从而对肿瘤治疗的效率产生积极影响。理想情况下，微生物群中细菌种类的组成可以用来控制其对治疗成功的影响。该研究团队在《自然通讯》杂志上发表了他们的研究结果。

一种细菌代谢物——短链脂肪酸戊酸 (SCFA) 和丁酸能通过代谢和表观遗传重编程增强细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞的抗肿瘤活性。这种 SCFA 是一种罕见的细菌代谢物，由低丰度的共生体如 Megasphaera massiliensis 产生，可将其归类为产生戊酸盐的细菌物种。有趣的是，优势共生细菌不能产生戊酸。研究表明，用戊酸和丁酸对 CTL 和 CAR T 细胞进行体外处理可增加 mTOR 作为中央细胞代谢传感器的功能，并抑制 I 类组蛋白脱乙酰酶活性。这种重编程导致 CD25、IFN- γ 和 TNF- α 等效应分子的产生增加，并显着增强了同源小鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中抗原特异性 CTL 和靶向 ROR1 的 CAR T 细胞的抗肿瘤活性。实验数据揭示了可用于增强细胞抗肿瘤免疫的微生物分子。实验结果支持将戊酸和丁酸确定为两种在细胞癌症免疫治疗中具有治疗效用的 SCFA。

“我们能够证明短链脂肪酸丁酸酯，特别是戊酸酯能够增加 CD8 T 细胞的细胞毒性活性 ，”Maik Luu 简单介绍了目前发表的研究的中心结果 。CD8 T 细胞有时也被称为杀伤细胞。作为免疫系统的一部分，它们的任务就是杀死对机体有害的细胞。反过来，短链脂肪酸属于肠道微生物群中最主要的代谢物。一方面，通过诱导能量代谢中枢调节因子，促进 T 细胞的代谢。另一方面，它们可以抑制特定的酶，这些酶调节遗传物质的可及性，从而抑制 T 细胞中的基因表达。在这样做的过程中，它们诱发了表观遗传的变化。

“当短链脂肪酸重新编码 CD8 T 细胞时，其中一个结果是促炎分子和细胞毒性分子的产生增加。”在实验中，戊酸脂肪酸的治疗提高了肿瘤特异性 T 细胞对抗实体肿瘤模型的能力。“当我们用所谓的CAR-T细胞对抗肿瘤细胞时，我们能够观察到同样的效果 。”CAR-T 细胞被写成“嵌合抗原受体 T 细胞”。虽然正常的 T 细胞对肿瘤细胞大多是“盲”的，但 CAR - T 细胞能够识别肿瘤表面的特定靶标抗原，并通过基因修饰摧毁癌细胞 。Michael Hudecek 是 CAR-T 细胞研究领域的领先专家之一。

通过微生物组的组成进行靶向控制

Maik Luu 说:“这些结果是一个例子，说明了肠道细菌的代谢物如何改变我们细胞的代谢和基因调控，从而积极影响肿瘤治疗的效率。”特别是，使用 CAR-T 细胞来对抗实体肿瘤可以从中受益。

到目前为止，在这些病例中 CAR-T 治疗远不如血液学肿瘤(如白血病)的治疗有效。科学家希望，如果 CAR-T 细胞在应用于患者之前先用戊酸或其他短链脂肪酸进行治疗，这种情况可能会改变。这种效果可以通过细菌在肠道内的定植来加以利用——特别是肠道菌群中必不可少的戊酸酯的产生者 :Megasphaera massiliensis。

临床应用还有很长的路要走

然而，在这些新发现为癌症患者带来新的治疗方法之前，还有很长的路要走。在下一步，研究团队将初步扩大所研究的肿瘤疾病的范围，除了其他实体肿瘤外，还将研究血液肿瘤疾病，如多发性骨髓瘤。此外，他们还希望更深入地研究短链脂肪酸的功能，以确定靶向基因修饰的起点。