科学家们发现了新冠病毒的“致命弱点”

导读：近日科学家们发现，SARS-CoV-2基因组的一个独特特征控制着蛋白质的合成，是COVID-19病毒的一个“致命弱点”。

据外媒报道，近日科学家们发现，SARS-CoV-2基因组的一个独特特征控制着蛋白质的合成，是COVID-19病毒的一个“致命弱点”。病毒需要被感染细胞的资源来复制，然后感染更多的细胞，并转移到其他个体。病毒生命周期的一个重要步骤是根据病毒RNA基因组中的“指令”生产新的病毒蛋白。按照这些构建计划，细胞自身的蛋白质“合成机器”——核糖体，生产病毒蛋白质。

在没有病毒感染的情况下，核糖体以严格规定的步骤沿着RNA移动，每次读取RNA的三个字母。这三个字母的代码定义了正在连接到成长中的蛋白质的相应氨基酸。几乎从未发生过核糖体向前或向后滑动一个或两个RNA字母，而不是按照常规的三字母步骤进行。当核糖体发生这种滑动时，它被称为 "帧移"，并导致对遗传密码的不正确解读。

在我们的细胞中几乎从未发生过“移码”现象。它将导致细胞蛋白功能失调；然而，某些病毒，如冠状病毒和艾滋病毒，依赖于“移码”事件来调节病毒蛋白的水平。例如，SARS-CoV-2--导致COVID-19的病毒--严重依赖由病毒RNA中一个不寻常的、复杂的折叠所促进的“移码”。

因此，由于“移码”对病毒来说是必不可少的，但它几乎从未在我们的生物体内发生过，任何通过靶向这种RNA折叠来抑制“移码”的化合物都有可能成为抗感染的药物。然而，到目前为止，还没有关于病毒RNA如何与核糖体相互作用以促进“移码”的信息，这对药物开发很重要。

来自苏黎世联邦理工学院、伯尔尼大学、洛桑大学（瑞士）和科克大学（爱尔兰）的一个研究小组首次成功地揭示了病毒基因组和核糖体在框架转移过程中的相互作用。他们的成果刚刚发表在《科学》杂志上。

利用复杂的生化实验，研究人员成功地在SARS-CoV-2 RNA基因组的“移码”部位捕获了核糖体。然后他们可以使用低温电子显微镜研究这个分子复合物。

研究结果以前所未有的细节对这一过程进行了分子描述，并揭示了一些未曾预料到的新特征。“移码”事件导致通常动态的核糖体机器采取紧张的构象，这有助于提供哺乳动物核糖体的最清晰和最准确的图像之一，在读取病毒基因组信息的“移码”过程中被可视化。研究人员随后通过体外和体内实验对他们的结构性发现进行了跟踪，包括探索如何用化学化合物锁定这一过程。苏黎世联邦理工学院分子生物学教授、该研究的共同作者Nenad Ban强调说：“这里提出的关于SARS-CoV-2的结果也将有助于理解其他RNA病毒的移码机制。”

SARS-CoV-2对这种核糖体“移码”事件的依赖可以用来开发抗病毒药物。以前的研究报告说，有几种化合物能够抑制冠状病毒的“移码”，然而，这项研究现在提供了关于这些化合物对感染细胞中SARS-CoV-2水平的影响。

在他们的实验中，两种化合物都将病毒复制大量减少，并且对被处理的细胞没有毒性。然而，这两种化合物中的一种是通过抑制核糖体移架来减少病毒复制的，而另一种则可能通过不同的机制发挥作用。

尽管这些化合物目前不足以用作治疗药物，但这项研究表明，抑制核糖体“移码”对病毒复制具有深远的影响，这为开发更好的化合物铺平了道路。由于所有冠状病毒都依赖于这种保守的“移码”机制，针对这一过程的药物甚至可能有助于治疗更多的冠状病毒感染。“我们未来的工作将侧重于了解抑制病毒移码的细胞防御机制，因为这可能有助于开发具有类似活性的小化合物，”Ban 说。