创新的新临床前模型可能是更好的HIV治疗方法 甚至是治愈的关键

导读：由威尔康奈尔医学院和美国国家儿童医院的研究人员领导的一个团队开发了一个独特的临床前模型，能够研究长期的艾滋病毒感染，并测试旨在治愈该疾病的新疗法。

由威尔康奈尔医学院和美国国家儿童医院的研究人员领导的一个团队开发了一个独特的临床前模型，能够研究长期的艾滋病毒感染，并测试旨在治愈该疾病的新疗法。普通小鼠不会感染HIV，因此以前的HIV小鼠模型使用了携带人类干细胞或CD4 T细胞的小鼠，这是一种可以感染HIV的免疫细胞。但这些模型的效用往往是有限的，因为人类细胞很快就会把小鼠宿主的组织视为“外来”，并进行攻击，使小鼠患上重病。

相比之下，5月14日在《实验医学杂志》上发表的一篇论文中描述的新小鼠模型，通过使用人类CD4细胞的一个子集，大部分排除了会攻击小鼠组织的细胞，避免了这个问题。研究人员表明，小鼠可以有效地模拟长期HIV感染的动态，包括病毒对实验性疗法的反应。

研究共同第一作者Chase McCann博士说：“我们预计这将成为研究HIV感染的基础科学和加快开发更好的疗法的一个有价值的和广泛使用的工具。”在研究期间，McCann博士是威尔康奈尔医学院研究生院的学生，在高级作者Brad Jones博士的实验室工作，他是威尔康奈尔大学医学部传染病科的免疫学副教授。McCann博士在威尔康奈尔医学院得到了临床和转化科学中心（CTSC）TL1培训奖的支持，现在是华盛顿特区国家儿童医院癌症和免疫学研究中心的细胞治疗实验室负责人。该研究的其他共同第一作者是洛斯阿拉莫斯国家实验室的Christiaan van Dorp博士和威尔康奈尔医学院的医学高级研究助理Ali Danesh博士。

新小鼠模型的发明是开发和测试针对HIV感染的细胞疗法的广泛努力的一部分。细胞疗法，如那些使用病人自己的工程T细胞的疗法，在癌症治疗中越来越常见，并取得了一些显著的效果。许多研究人员希望类似的策略能够对HIV起作用，并且有可能是治愈性的。但由于缺乏良好的小鼠模型，阻碍了这种疗法的发展。

Jones和McCann博士及其同事在研究中表明，先前小鼠模型中发现的细胞攻击宿主问题主要是由于所谓的“幼稚”CD4细胞造成的。这些是尚未接触到目标的CD4细胞，显然包括一个能够攻击各种小鼠蛋白质的细胞群。当研究人员排除了“幼稚”型CD4细胞，而只使用 “记忆型 ”CD4细胞时，这些细胞在血液中循环，作为接触特定病原体后防止感染的哨兵，这些细胞在小鼠体内无限期地存活，而不会对其宿主造成重大损害。

研究人员观察到，人类CD4细胞也可以被HIV感染和杀死，或者被标准的抗HIV药物保护，基本上与人类的方式相同。因此，他们表明，这些小鼠（他们称之为“参与者衍生的异种移植”或PDX小鼠）可以作为长期HIV感染的一个可行模型。这个术语类似于用于研究癌症疗法的 "病人来源的异种移植 "PDX模型，同时承认HIV感染者作为研究的积极参与者的贡献。

最后，研究人员用这个新模型研究了一种前瞻性的基于T细胞的新疗法，与现在正在测试的针对癌症的疗法非常相似。他们将来自人类捐赠者的记忆性CD4 T细胞放入小鼠体内，以允许HIV感染，然后在感染建立后，用另一种人类T细胞输注治疗小鼠，这些是CD8型T细胞，也被称为 "杀手T细胞"。

这些杀伤性T细胞来自同一个人类供体，能够识别HIV上的脆弱结构，因此它们在小鼠体内发现病毒时就会对其进行攻击。为了提高杀伤性T细胞的有效性，研究人员用一种叫做IL-15的T细胞刺激蛋白对它们进行增殖。

这种治疗方法有力地抑制了小鼠体内的艾滋病毒。尽管正如在人类病例中经常看到的那样，病毒最终演变为逃避杀手T细胞的识别，但小鼠模型的易用性使研究人员能够详细监测和研究这些长期感染和病毒逃避的动态。