dCas9基因疗法：一种无需阿片类药物的慢性疼痛新疗法

导读：美加州大学圣地亚哥分校的研究人员进行的一项有趣的新概念验证研究表明，CRISPR基因疗法可能是治疗慢性疼痛的阿片类药物的替代品。

据外媒报道，美加州大学圣地亚哥分校的研究人员进行的一项有趣的新概念验证研究表明，CRISPR基因疗法可能是治疗慢性疼痛的阿片类药物的替代品。初步研究表明，在暂时抑制跟疼痛状态相关的基因活动后小鼠的疼痛敏感性降低。

Ana Moreno

这项新研究的起源可以追溯到生物工程研究员Ana Moreno攻读博士学位时，那个时候她正在研究一种独特的CRISPR基因编辑工具。Moreno正在试验一种CRISPR，这种CRISPR不会切断DNA，而是可以阻止目标基因的表达。

传统的CRISPR基因编辑是利用一种叫做Cas9的酶作为一种基因剪刀来剪切目标基因。而这种新方法使用的则是Cas9酶(dCas9)的死亡版本，它不会对目标基因造成永久性伤害而是抑制和压制其表达。

Moreno表示：“由于它不会切除任何基因，因此不会对基因组产生永久性的改变。你不希望永远失去感知疼痛的能力。CRISPR基因编辑最大的担忧之一是脱靶效应。一旦切断DNA就完了。你不能回头。Cas9已经死亡，我们不会做不可逆转的事情。”

Moreno在她的研究过程中遇到了一篇关于一种独特的基因突变的研究论文，这种基因突变发生在少数人身上，他们称自己几乎感觉不到疼痛。这种名为NaV1.7的基因专门编码一种被用于传递疼痛的神经元的蛋白质。当NaV1.7过度表达时，患者对疼痛的敏感度就会提高，但那些缺乏该基因功能拷贝的患者往往感觉不到强烈的疼痛。

所以Moreno及其同事们开始研究他们是否可以使用dCas9方法来抑制老鼠体内NaV1.7的活性。初步实验对化疗疼痛和炎症疼痛的动物模型表现出非常好的前景。

被测试的动物没有表现出对一般敏感性的不良反应，但表现出更高的疼痛阈值以及更少的不适症状。这种治疗至少需要持续几个月时间，不过虽然它被假设为一种持久的治疗但不应该是永久的。

“想想年轻的运动员或受伤的战士，他们的疼痛可能会随着伤口的愈合而消失，”该项研究的论文资深合著者、加州大学圣地亚哥分校疼痛专家Tony Yaksh说道，“我们不希望永久性地剥夺这些人感知疼痛的能力，尤其是如果他们的预期寿命很长。这种CRISPR/dead Cas9方法为这一人群提供了另一种治疗性干预--这是疼痛管理领域的重要一步。”

在临床应用于人类之前，这项研究当然还有很长的路要走。然而，这样一种缓解疼痛的方法令人难以置信，特别是考虑到目前阿片类药物成瘾所面临的问题。

这是一种可以暂时让发挥疼痛信号作用的基因沉默的技术。Moreno认为，NaV1.7是一个令人兴奋的靶点，因为它似乎除了疼痛机制之外没有任何其他重要作用。“通过锁定这个基因，我们可以改变疼痛的表型。更酷的是，这种基因只跟疼痛有关。这种突变没有观察到任何严重的副作用。”

Moreno、Yaksh及合著者Prashant Mali成立了一家名为Navega Therapeutics的私营公司以此进一步将dCas9基因疗法转化为临床治疗。据了解，他们的下一步工作是进一步研究这种NaV1.7疗法在动物身上的疗效和毒性，然后在约两年内进入人体一期临床试验。