实验鼠基因编辑结果为儿童早衰症治疗带来新希望

导读：据外媒报道，一只老鼠在7个月大的时候出现弓背、毛发变灰并且几乎不能动。

据外媒报道，一只老鼠在7个月大的时候出现弓背、毛发变灰并且几乎不能动。而其他11个月大的老鼠却都有着光滑的黑色外套且可以四处奔跑。据悉，这项新研究的一些结果带来了治疗儿童早衰症的希望。早衰症是一种罕见的、致命的遗传疾病。

一个研究小组在《自然》发布研究论文称，在拥有早衰症基因突变的小鼠中通过著名的基因组编辑器CRISPR的表亲纠正了DNA错误从而防止了典型的早衰症心脏损伤。接受治疗的老鼠存活了约500天，是未接受治疗的老鼠的两倍多。

“结果令人难以置信，”马萨诸塞大学的基因治疗研究员Guangping Gao说道，据悉他没有参与这项研究。

加州大学伯克利分校的基因编辑研究员Fyodor Urnov则指出，小鼠实验的结果超出了任何人最大胆的预期，“这些新数据对治疗早衰症儿童是重要的……而且要在未来3年内完成。”

据估计，世界上约有400人患有儿童早衰症，其原因是一种叫做核纤层蛋白A的蛋白质的基因发生了单碱基变化，据悉，这种蛋白有助于支持形成细胞核的细胞膜。由此产生的异常蛋白质--早老素，其会破坏核膜并对许多组织中的细胞有毒。蹒跚学步的孩子很快就会出现秃顶、发育迟缓、身体脂肪减少、关节僵硬、皮肤起皱、骨质疏松和动脉粥样硬化。早衰症患者平均会在14岁左右死于心脏病或中风。

研究人员以前曾使用CRISPR来破坏早衰症小鼠核纤层蛋白A的突变基因的活性。但它们的健康状况只是得到了略微的改善，并且还会使得良好基因复制能力丧失进而可能带来伤害。哈佛大学的David Liu和博德研究所转向基础编辑--一种受CRISPR启发的DNA改变方法。但不同于CRISPR在DNA中进行双链剪切的是，这种在早衰症研究中使用的碱基编辑器中只进行单一碱基链的剪切和互换。碱基编辑器已经治疗过小鼠的肝脏、眼睛、耳朵、血液和大脑疾病，而Liu想要在涉及多个器官或组织的疾病上尝试一下。

Liu领导的团队跟范德比尔特大学心脏病专家Jonathan Brown以及美国国立卫生研究院院长Francis Collins展开合作，他们的团队是2003年发现早衰症基因突变的两个团队之一。该团队首先在两名早衰症患者的培养细胞中测试了碱基编辑方法并发现其纠正了突变，而在基因组的其他地方则几乎没有不必要的改变。然后，他们将编码碱基编辑器的DNA打包成腺相关病毒(AAV)--这是一种基因治疗的标准载体--并将这些病毒注射到具有早衰症突变的幼鼠体内。

Collins表示：“结果远远好于我们预期。”6个月后，当对小鼠进行检查时，20%到60%的骨头、骨骼肌、肝脏、心脏和主动脉携带有这种DNA修改物质。在一些组织中，早老素水平下降，而核纤层蛋白A水平上升。尽管接受治疗的小鼠已经2周大或人类5岁左右，但几个月后，其主动脉几乎没有出现纤维组织生长或平滑肌细胞丧失的迹象，而这种现象在早衰症小鼠和儿童中是极为常见的。杜克大学的基因编辑研究员Charles Gersbach指出：“它充分展示了这项技术的潜力。”

一些啮齿动物最终出现了肝肿瘤，这个问题在接受大剂量AAV基因治疗的老鼠身上曾经发现过。目前还没有人因为这种治疗而患上肝肿瘤。Liu指出，尽管如此，降低AAV剂量以提高安全性是一个目标。为此，他和Collins正在评估更高效的碱基编辑器。

该研究的合著者Leslie Gordon是布朗大学的一名医生，她的儿子死于早衰症，她是早衰症研究基金会的联合创始人。据悉，该基金会目前正在跟多家公司洽谈希望就此启动一项临床试验。