新研究揭示容易被忽视的新冠肺炎临床特征：造成肝损坏和腹泻症状

导读：新型冠状病毒感染后不仅导致异常肺炎和呼吸系统破坏，临床患者还表现出各种程度的肝损害和肠道炎症。中国科学家日前在预印本网站 medRxiv 和 BioRxiv 发表的两篇论文，对一线病患的治疗提供了新的参考和提醒。

新型冠状病毒感染后不仅导致异常肺炎和呼吸系统破坏，临床患者还表现出各种程度的肝损害和肠道炎症。中国科学家日前在预印本网站 medRxiv 和 BioRxiv 发表的两篇论文，对一线病患的治疗提供了新的参考和提醒。

来自复旦大学生物医学研究所的研究团队基于以往研究发现，ACE2 蛋白是 SARS 病毒进入人体细胞的受体，新型冠状病毒进入人体细胞的受体同样是 ACE2 蛋白，而除呼吸系统外，相当比例的 SARS 和新冠肺炎患者出现不同程度的肝损伤迹象，其机制和意义尚未确定。

该团队使用两个独立队列的单细胞 RNA 序列数据对健康肝组织中 ACE2 的细胞类型特异性表达进行了评估，并确定了胆管细胞中的特异性表达。

分析发现，胆管细胞簇中的 ACE2 的表达显著高（59.7%），肝细胞中的 ACE2 呈现低表达（2.6%），平均表达水平比胆管细胞群低 20 倍。值得注意的是，与蛋白质分析不同，胆管细胞中的 ACE 表达水平与肺泡 2 型细胞相当，肺泡 2 型细胞是 SARS 的主要靶向细胞类型，也是新冠病毒的靶向细胞类型。因此，ACE2 在胆管细胞中的表达可能提示了以 ACE2 为宿主细胞受体的病毒感染和直接损伤胆管的潜在机制。

另外，团队认为，新冠病毒可能直接与 ACE2 阳性胆管细胞结合，但不一定与肝细胞结合。这一发现提示，SARS 和新冠患者的肝脏异常可能不是由于肝细胞损伤引起的，而是由于胆管细胞功能障碍等原因引发药物诱导和全身炎症反应，从而导致肝损伤。

图｜肝脏和肝细胞示意图（来源：网络）

肝脏是脊椎动物体内最大的器官之一，它经常暴露在具有炎症潜能的饮食抗原、病毒和细菌产品中。肝损伤可能是由许多因素，如暴露于毒素，过量饮酒，胆管梗阻和病毒感染。

2015 年的一项研究显示，在韩国发生的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）感染会导致肝酶升高，MERS-CoV 感染患者普遍肝功能受损，最近的流行病学研究显示，在 99 名最初感染新冠病毒的患者中，43 人有不同程度的肝功能异常，并伴有丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）高于正常范围，更重要的是，1 例患者肝功能严重受损。

胆管细胞的潜在损伤可能导致肝脏的严重后果。团队的发现提示新冠肺炎患者的肝脏异常可能是由治疗药物或肺炎引起的全身炎症引发的，这有助于了解新冠病毒感染患者肝功能紊乱的具体机制。这些信息要求患者关注目前正在接受紧急和潜在治疗的大量新冠肺炎患者的肝脏反应，特别是与胆管细胞功能相关的反应。

新冠肺炎患者的肝损害是目前最常见的器官损害，具体是由肝细胞的病毒感染或药物毒性直接引起的尚未可知，研究团队提醒，在新冠肺炎患者住院期间和治愈后不久，应特别注意肝功能障碍。

而来自广州中山大学第三附属医院疫苗研究所以及细胞基因治疗转化医学研究中心等最新的研究发现，新冠病毒引起的肺炎，临床症状因报道而异，但根据不同病例组间差异试验结果，发现病例中有不同程度的腹泻发生率。

由于新冠病毒使用与严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）相同的细胞进入受体 ACE2，ACE2 严密控制肠道炎症，为了追踪新冠病毒介导的感染途径，团队同样使用单细胞 RNA 测序数据进行了分析。

根据 RNA 测序数据，研究人员发现 ACE2 在人类小肠中高度表达，有趣的是，ACE2 在肺组织中的 RNA 水平很低。此外，单细胞 RNA 测序数据显示，ACE2 在近端和远端肠细胞中显著升高，其中小肠上皮暴露于外来病原体。因此，团队怀疑，当人们食用受感染的野生动物时，表达 ACE2 的小肠上皮细胞可能容易受到新冠病毒感染，腹泻可能是感染的一个指标，提示临床医生应在肺炎爆发期间更加关注腹泻患者。

图｜三种病毒受体 ACE2、ANPEP 和 DPP4 在近端和远端肠细胞中的表达谱（来源：medrxiv）

目前关于新冠肺炎的临床观察，最常见的症状是发热、咳嗽、肌痛或疲劳。较不常见的症状包括咳痰、头痛、咯血和腹泻。由于一些腹泻患者会首先寻求胃肠科医生的帮助，对腹泻的错误估计可能会增加胃肠科新冠病毒感染的风险和漏诊的可能。因此，全面了解肺炎患者的临床特点，将进一步提高医院感染控制水平，减少因忽视造成的相关感染。

进一步来说，鉴于 ACE2 受体的分布可能决定了新冠病毒感染的途径，且 ACE2 在小肠中高度表达，研究人员评估了 ACE2 在小肠不同细胞群中的表达情况，发现 ACE2 在近端和远端肠细胞中呈现高表达。

肠细胞又称肠吸收细胞，是位于小肠和大肠内表面的简单柱状上皮细胞，肠细胞直接接触食物和外来病原体。有趣的是，当团队检测另外两个病毒受体（HCOV-229 E 病毒的 ANPEP 受体和 Mers-CoV 病毒的 DPP4 受体）的表达谱时，发现这些病毒进入受体的 RNA 水平也在近端或远端肠细胞中呈现高表达，与 ACE2 的表达谱一致。由于这三种病毒受体（ACE2、ANPEP 和 DPP4）的表达谱明显重叠，人类肠道很可能成为这些病毒的另一种感染途径。

由于目前，新冠病毒的来源和感染途径尚不确切清楚，那病毒进入受体的分布可能就决定了感染途径，而感染途径是了解发病机制的关键，两者对医院和社会的感染控制都至关重要。基于目前的研究结果，广州中山大学第三附属医院的研究人员提出：（1）腹泻的发病率在以往的研究中可能被低估，是早期容易被忽视的症状；（2）表达 ACE2 的小肠上皮细胞可能更容易受到新冠病毒的攻击。

另外，鉴于疫情中的很多初期患者报告与野生动物市场有联系，这一观察提出了一个重要问题，即当食物到达小肠时，这种病毒是否通过受污染的食物传播。因此，需要进一步研究新冠病毒是否像 MERS-CoV 通过 DPP4 那样通过 ACE2 靶向人类肠道。

综上所述，新冠肺炎在人体内搞破坏的地方可能不仅仅是肺部和呼吸道组织，对于临床救治，医疗人员和患者应注意肝脏损坏的可能，而对于未被感染的健康人，不仅要戴好口罩防止通过呼吸道感染，也不能忽视病从口入经肠道感染，食物最好还是要吃高温烹熟的。