阿尔兹海默症新疗法公司启动IPO计划
导读：一家期望攻克阿尔兹海默症的美国初创公司已将上市计划提上日程。
一家期望攻克阿尔兹海默症的美国初创公司已将上市计划提上日程。
总部位于西雅图的生物医药公司 Athira Pharma（以下简称“Athira”）昨日宣布了自己的 IPO 计划，其预估的融资目标为 1 亿美元。今年 6 月，Athira 公司刚刚完成了 8500 万美元的 B 轮融资。如果 Athira 完成股票发行，该公司预计其股票将在纳斯达克交易，股票代码为”ATHA”。
与已成功上市药品治疗方案不同，Athira 计划利用小分子给药，通过激活关键性大脑神经营养因子，恢复丢失的神经连接、或者产生新的神经连接，以此来永久改善疾病的进程。
Athira 原名 M3 Biotechnology，在 2019 年 4 月成功更名为 Athira。新名字来自阿拉伯语，意为 “力量” 或“能源”。新 “力量” 的出现，会改变阿尔兹海默症的治疗现状吗？
仍未走到终点的路
阿尔茨海默症是发达国家中最常见的疾病，在中低等收入国家也影响到超过半数的人群。俗称早老性痴呆、老年痴呆，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病。最常见的早期症状为丧失短期记忆（难以记住最近发生的事），当疾病逐渐进展，症状可能逐渐出现，包括语言障碍、定向障碍（包括容易迷路）、情绪不稳、丧失动机、无法自理和许多行为问题。当情况恶化时，患者往往会因此和家庭或社会脱节，并逐渐丧失身体机能，最终导致死亡。虽然疾程因人而异，但诊断后的平均余命约为三到九年。
国际阿尔茨海默症协会（ADI）发布的《世界阿尔茨海默症报告》显示，超过 500 万美国人患有阿尔茨海默氏症，随着人类预期寿命的增加，全球每 3 秒就约有一人患阿尔茨海默症。预计到 2050 年全球阿尔茨海默症患者人群将以每 20 年递增一倍的速度增长至 1.52 亿。该疾病是美国的第六大死亡原因，目前全世界约有 3500 万例，常见于老年人群。
对于那些患有该疾病的老人们来说，活着的每一天，都意味着失去。
但带有一丝 “绝望” 意味的是，阿尔茨海默病的真正成因至今仍然不明。目前阿尔茨海默病被视为一种神经退化的疾病，专家认为有将近七成的风险因子与遗传有关。其他的风险因子还有头部外伤、忧郁症和高血压。现有的发现显示，疾病的发展进程与大脑中的纤维状类淀粉蛋白质斑块沉积和 Tau 蛋白有关。
目前全球范围内，针对阿尔兹海默症的药物研发依据，也紧紧围绕在以上两个诱因上展开。可接受最有效的治疗方法是增强大脑中的胆碱能神经传递并降低乙酰胆碱（ACh）水解，或这保护神经细胞免受 Aβ诱导的细胞损伤和凋亡。但仍然没有药物可以针对发病机制进行彻底治愈，而现有药物仅能减缓症状。
图丨全球药物研发进展节选（来源：国际阿尔茨海默病协会）
其中，全球范围已有 58 种在研药物处在临床 II 期测试阶段，32 种研药物处在临床 III 期测试阶段。
图丨在研药物阶段统计（来源：国际阿尔茨海默病协会）
研究热情背后，是距离真正上市所面临困境漩涡。截至目前，美国 FDA 仅批准了 5 款治疗阿尔茨海默症药物上市，其中除 2003 年上市的美金刚（Memantine，美金刚是一种用于治疗中重度老年痴呆症的口服药物，与多奈哌齐等乙酰胆碱酯酶抑制剂相比，它不太受欢迎）是兴奋性氨基酸受体（NMDA）抑制剂以外，其余四款药物均为胆碱酯酶（AChE）抑制剂。自美金刚上市之后的近二十年时间里，FDA 仅在 2014 年批准了复方多奈哌齐 + 美金刚的组合疗法，再未批准阿尔茨海默症新药上市。
“批准进程缓慢”这一现状并非仅受到单一因素影响，致病机理不明、药物作用优势不明显以及用药后产生的副作用让阿尔兹海默症药物获批走进了一条入口逐渐紧缩的道路。以曾经获批的药物 “他克林” 为例，“他克林”是第一个也是最有效的 AChE 抑制剂，但是由于其很强的肝毒性，会产生明确的急性肝损伤，最终因不良反应过大，风险大于获益而退市。
多重矛盾的叠加让传统治疗方案的价值趋向模糊，外界对新方案的渴望呼之欲出。
新思路能带来新希望吗？
与上述两种治疗方案不同，上文的 Athira 选择从再生医学的角度去攻克阿尔兹海默症。
Athira 成立于 2011 年，NDX-1017 是其主打候选治疗药物，目前正处于后期开发阶段。该药物可以阻止或逆转引起阿尔茨海默氏病（AD）、帕金森氏症（PD)、肌萎缩性侧索硬化症 (ALS) 病等其他疾病引起神经损伤。
创始团队为由来自华盛顿州立大学分子药理学专业博士 Leen Kawas（莉恩 · 卡瓦斯）及研究人员约瑟夫 · 哈丁（Joseph Harding）、杰伊 · 赖特（Jay Wright）。卡瓦斯今年年初曾表示：“这项技术的潜力巨大。”
NDX-1017 能靶向肝细胞生长因子（HGF）与其受体 MET，促进神经元的增殖和生存，解决神经退行性病变过程的潜在机制，从而改善大脑神经细胞之间的连接。
图丨 Athira 管道介绍（来源：Athira 官网）
肝细胞生长因子（HGF）最早在 1984 年被科学家发现，目前普遍认为 HGF 是一种多效型细胞因子，在促进有丝分裂、细胞移动、血管生成、造血、抗凋亡、抗纤维化、修复组织损伤和抑制肿瘤细胞生长等方面发挥着自己的生物学功能。目前在癌症致病机理的研究中，已有多种研究成果揭示了 HGF 信号通路对肿瘤转移、生长所带来的影响，尤其是在卵巢癌和非小细胞肺癌的研究上。
此前，科学家发现 HGF 在肝脏、肾脏、甲状腺、胰腺及小肠内有较高的表达水平。随着研究的深入后发现，大脑内同样存在 HGF 地表达，调控并影响着神经元的功能发挥。
图丨 HGF 的结构和生物学功能（来源：The discovery of Hepatocyte Growth Factor (HGF) and its significance for cell biology, life sciences and clinical medicine）
依托这一原理，NDX-1017 主要通过增强肝细胞生长因子（HGF）及其受体 MET 的活性，使它们在正常的中枢神经系统中表达并扮演各自的功能角色，从而影响神经变性和脑组织再生。与大多数已批准或正在开发的药物不同，NDX-1017 具有再生的潜力，可以减缓、中止或潜在逆转阿尔茨海默氏并对患者的影响。虽然该化合物显示出对多种神经退行性疾病（包括帕金森氏病）的治愈功能，但 Athira 最初关注的是阿尔茨海默氏病。
2019 年 12 月，Athira 曾发表了临床试验的阳性初步结果，数据显示在 Ib 期临床试验中，NDX-1017 也展示积极的疗效特征：所有治疗人群中均显示出剂量依赖性和一致的脑活动变化。
进展面前，急需资金投入以支撑后续的阶段性研究。为了方便募资，Athira 开启了自己 IPO 计划。
在本次 IPO 文书中，Athira 报告称，2019 年公司净亏损 520 万美元；2020 年前六个月净亏损越 380 万美元。对此该公司在文件中指出：“我们没有任何获准用于商业销售的产品，而且自成立以来我们没有产生任何与我们产品相关的收入。” 这反映了生物技术公司所面临的常见“关卡”——在将产品推向市场之前，这些公司通常需要在数年时间内投入大量的研发资金。
这也是为什么 Athira 仅在完成 B 轮融资不到两个月就如此急切的想要借助 IPO 输血。
尽管在阿尔茨海默病的治疗上，多家大型跨国药企纷纷在后期临床试验中遭遇失利，其中最突出的 “失败” 来自 Biogen，外界对其在研药物的有效性产生了质疑。（详情请阅读《百年沉浮折戟再战，抗阿尔茨海默病之路的下一个里程碑在哪？| 纵横梳理》）但资本对神经退行性疾病药物这个领域的关注热情并没有“降温”。今年以来，多家相关公司完成了不同轮次的融资，美国生命科学公司 Annovis Bio（股票代码：ANVS）更是完成了 IPO。
太阳底下没有魔法，无人能够预言人类何时才能彻底攻克阿尔兹海默症。患病的老人仍在等待，但值得期待的是，生命科学企业的研发脚步正朝着他们所期待方向追赶。