李文辉： 新冠病毒大分子药物研发面临两大挑战

导读：北京生命科学研究所资深研究员李文辉在《理解未来》科学讲座上表示，新冠病毒大分子药物研发至少还面临两大科学挑战，但随着研究的不断深入，研发出有效药物还是很有希望的。

3月16日晚，北京生命科学研究所资深研究员李文辉在《理解未来》科学讲座上表示，新冠病毒大分子药物研发至少还面临两大科学挑战，但随着研究的不断深入，研发出有效药物还是很有希望的。新冠病毒属于RNA病毒，与DNA病毒不同，RNA病毒必须在细胞质里面连续地、活跃地复制，才能长期存在于细胞中。

“这意味着RNA病毒中任何一个关键酶或关键蛋白缺失或者被损伤，病毒都不能进行连续的复制。”

李文辉说，“因此从病毒学角度来讲，RNA病毒只要研究得足够深入，找到合适的靶点，就可以像丙肝病毒一样被消灭。”

冠状病毒是已知最大的RNA病毒，最大的基因组则意味着有最多的靶点。但为何时至今日，SARS、MERS等人类冠状病毒仍然缺乏特效药？

李文辉向《中国科学报》解释，主要原因是持续性的投入不足，以及并未成为研发的重点目标。

“我个人认为，随着人类对新型冠状病毒进行深入研究，是可以找到有效靶点，从而有效进行药物治疗的。”

学界非常关注冠状病毒的两个重要酶，其一是蛋白酶，其二是RNA聚合酶（RDRP）。

目前用于治疗的克力芝等药物是蛋白酶抑制剂，而瑞德西韦则是RDRP抑制剂。

这些小分子抗病毒药物的“老药新用”被视为对抗新冠病毒感染最可及的手段。

李文辉则强调了大分子药物的重要性。

相对于小分子药物，大分子药物给药次数少、安全性高、耐药屏障高、不受免疫优势表位影响，对婴幼儿、老年人等疫苗接种反应不好的群体也有效。

但同时，大分子药物也存在给药方式不便、生产工艺复杂、成本比较高等问题。

“抗新冠病毒的大分子药物本质上可分为两种：抗体和融合蛋白，它们作用机制的共同点是阻断新冠病毒和ACE2的结合。”

李文辉说，“其中抗体的技术已经比较成熟，但缺点是病毒对抗体容易产生突变，从而使抗体作用失效；而ACE2-Fc融合蛋白则可以‘以不变应万变’，但缺点是工艺复杂。”

李文辉表示，新冠病毒大分子药物面临两个最主要的挑战。

首先要清楚新冠病毒是否有细胞和细胞间的传播，是否可以避开受体结合进入细胞。

以HIV病毒为例，它存在的细胞间传播会妨碍大分子药物的作用效率。

根据以往研究，新冠病毒存在利用糖类分子进行细胞间扩散的概率，但是这个概率不大。

其次要确认新冠病毒是否存在抗体依赖的病毒感染增强（ADE）效应。ADE效应在登革热病毒感染中表现突出。

存在ADE效应时，当第二次感染，尤其是和第一次感染的病毒株不一样时，其症状会更严重。

“我们目前不知道新冠病毒是否存在这种ADE效应。”李文辉说，“不过对SARS病毒和MERS病毒研究发现，S蛋白的低亲和力抗体虽可介导病毒进入免疫细胞，但病毒并不能发生活跃复制，最终只发生‘流产感染’。”

他表示，研究新冠病毒是否存在ADE效应，将为抗体治疗和疫苗研发提供重要依据。