武汉协和医院发表新冠肺炎新研究:四大因素致肝损伤
导读：新冠肺炎的病例除发热、胸闷、咳嗽等呼吸系统症状外，也伴随不同程度的肝损伤。随着病例的累积，与新冠肺炎相关的大量肝损伤案例也开始引发越来越多的关注。
新冠肺炎的病例除发热、胸闷、咳嗽等呼吸系统症状外，也伴随不同程度的肝损伤。随着病例的累积，与新冠肺炎相关的大量肝损伤案例也开始引发越来越多的关注。2月20日，《中华肝病杂志》刊发了通讯作者为华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科杨玲的论文：《新型冠状病毒肺炎相关肝损伤：病因分析及治疗策略》。
论文分析，导致新冠肺炎肝损伤的主要有四大原因，分别是：一、免疫损伤；二、药物因素；三、全身炎症；四、缺血缺氧再灌注损伤。
事实上，顶级医学期刊《柳叶刀》于北京时间1月30日发表的99例新冠肺炎病例中便已关注到这一问题。论文提到，重症监护病房患者的肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBil）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）明显高于非重症监护病房患者。同时，新冠肺炎患者以肝损伤为首发表现非常少见，而继发性肝损伤更多见。
《新型冠状病毒肺炎相关肝损伤：病因分析及治疗策略》提及，新冠肺炎危重症患者主要表现为多器官功能衰竭，肝脏作为受损器官之一，也常常会累及。临床特征上轻症患者肝功能损伤不明显，重症患者以ALT、AST、LDH轻度升高为主，黄疸少见，低白蛋白血症较多，或伴有PT延长，仅在死亡的少部分病例中可见黄疸。在新冠肺炎患者中胆管损伤的标志物碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高幅度不大。从临床资料看，目前主要是伴有糖尿病、高血压的新冠肺炎危重症患者中容易出现继发性肝损伤的比例高。
论文首先探讨了免疫损伤问题。新冠病毒主要通过人血管紧张素转化酶2（ACE2）进入细胞。肺泡2型细胞高表达ACE2，因此肺成为新冠病毒主要靶向器官。研究发现，人类胆管上皮细胞特异表达ACE2，比肝细胞高20倍，提示新冠病毒感染可能会导致胆管上皮细胞损伤。但新冠肺炎患者的临床资料显示，代表胆管损伤的生物化学标志物ALP、GGT并无显著升高。结合这类危重症患者伴有心肺功能不全、肾功能损伤以及凝血功能障碍等其他并发症，论文作者们考虑新冠肺炎患者的肝功能指标异常更主要是由于药物、全身炎症反应以及多器官功能障碍所致的继发性肝损伤，而非病毒本身导致的肝损伤。
在药物反应方面，论文作者表示，以发热为主要表现，在病程中不少患者有使用退热药物的病史，这类药物大多含有对乙酰氨基酚，是公认的引起肝损伤的常见药物。此外，尽管新冠肺炎目前没有明确有效的抗病毒治疗药物，但临床实际中不少患者都试用了奥司他韦、阿比多尔、洛匹那韦、利托那韦等抗病毒药物，而这类药物说明书都标明了存在肝功能损害等不良反应。
作者表示，这提示在应用抗病毒药物治疗新冠肺炎危重症过程中，药物性肝损伤也需要引起高度重视。
值得注意的是，此前备受关注的“炎症风暴”也是相关肝损伤的重要因素之一。
作者表示，临床可见到一些新冠肺炎患者，早期发病并不凶险，但是后期会突然出现恶化，很快进入多器官功能衰竭状态。这与病毒感染激活了机体天然免疫与细胞免疫密切相关，一方面病毒可直接导致Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)等炎症信号与杀伤性T淋巴细胞活化，尤其是T淋巴细胞会对受感染的机体细胞进行消灭，导致受感染细胞凋亡、坏死及T淋巴细胞耗竭，死亡的受感染细胞释放的损伤相关模式分子（DAMPs），如细胞DNA片段、活性氧、高迁移率族蛋白B1、脂质代谢产物等，进一步活化TLRs等炎症信号，同时T淋巴细胞耗竭后不能控制病毒与细菌感染，进一步大量激活TLRs等炎症信号通路，导致巨噬细胞活化、中性粒细胞募集等继发炎症反应，释放大量炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）、白介素-18（IL-18）等，导致急性呼吸窘迫综合征、SIRS，诱发机体缺氧，导致更多细胞损伤、坏死，如此恶性循环，不仅导致肺损伤，也可引起肝脏、心肌、肾脏等多器官损伤。
最后，是关于缺血缺氧再灌注损伤。作者们表示，前期的研究发现在肝移植标本、肝缺血缺氧的体内与体外模型中都可见缺血缺氧导致的肝细胞死亡与炎症细胞浸润。提示在休克、缺氧条件下肝细胞内氧剥夺、脂质聚集、糖原消耗与三磷酸腺苷耗竭，细胞生存信号被抑制，均可快速导致肝细胞死亡。随着活性氧的不断增加，活性氧及其过氧化产物作为第二信使，启动和激活了对氧化还原敏感的转录因子，进一步启动多种促炎因子的释放继而导致肝脏损伤。
作者们呼吁，一线医务人员需要关注新冠患者的肝功能，对伴有基础肝病的患者，一方面要注意原有基础肝病的病情变化，另一方面又要结合新冠带来的病理生理改变，仔细甄别肝损伤的病因，在积极治疗原发病的基础上，同时选择合理措施进行护肝治疗，减少肝损伤。