华大基因无创产前筛查准确率99.9%？系"夸大"准确率
导读：无创产前基因检测只是一部分“准确性”达到99 9%，如果简单地理解为整个筛查准确率为99 9%，并不科学，而且并非诊断级产品。
无创产前基因检测只是一部分“准确性”达到99.9%，如果简单地理解为整个筛查准确率为99.9%，并不科学，而且并非诊断级产品。
“技术本身是好的，但滥用、错用必然带来一系列问题。”广东省妇幼保健院医学遗传中心副主任、主任医师吴菁17日上午对21世纪经济报道记者说：“无创（无创产前筛查NIPT）仅仅是一种筛查手段，与诊断有本质区别，新技术的推广需要企业、医生和就医者共同进行通畅、科学地信息沟通。”
近日，一篇“华大癌变”文章广为流传，让人尤其是孕妇重新审视无创产前筛查。华大基因(83.980, 0.91, 1.10%)作为无创产前检测的龙头型标杆企业，迎来巨额解禁潮之时，经历了几番“IPO造假”、“圈地门”洗礼。
而此次对于核心业务价值的质疑，直接传导到了股价。
截至17日，“癌变”文章事件后，巨额限售股解禁潮之下，华大基因连续第二日一字跌停，报83.07元。相比上市初被誉为“基因界腾讯”、斩获19个涨停板、股价最高冲至261.69元、总市值一度突破千亿，今年以来其市值腰斩，已跌破400亿。
“夸大”的准确率
无创产前筛查对很多孕妈并不陌生。而在无创产前筛查推广之前，医疗机构普遍采用的是血清筛查和B超辅助“唐筛”。从上世纪80年代初开始推广，直到90年代全面普及。值得一提的是，尽管其漏检率明显高于无创产前筛查，但涉及相关的举报事件为何却少有耳闻？
“因为人们的期待值太高、认识不够准确，才导致无创产前诊断检查后，仍诞下患儿之后的举报事件数量增加。据我所知，有一个做了无创之后仍诞下患儿并要求维权的微信群，去年就已经有100多人，涉及的企业也远不止行业龙头一两家，各个企业都出现过漏检，NIPT的漏检概率也确实远低于传统血清筛查。但归根结底还是存在夸大宣传，大众对无创产前筛查缺乏正确认识，盲目崇拜NIPT。”一位产前诊断科医生向21世纪经济报道记者说，“在网站一搜，满屏的99.9%准确率宣传，必然会对大众产生误导。”
无创产前基因检测需采孕妇静脉血，利用DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段（包含胎儿游离DNA）进行测序，并将测序结果进行生物信息分析，可以从中得到胎儿的遗传信息，从而检测胎儿是否会罹患三大染色体（21三体、18三体、13三体）疾病。
这三对染色体数量异常，分别对应着唐氏综合征、爱德华氏综合征、帕陶氏综合征，是新生儿最常见的三类染色体缺陷。也就是说，NIPT是用于筛查三种染色体数量异常，并不是筛查和诊断所有染色体结构异常的方法和手段。
孕早期就能发现和“无创安全”成为其最显著的两个优势，但它也仅起到辅助筛查作用。“NIPT自应用以来一直定位于筛查技术，而非确诊手段，因此它不能替代有创染色体检查（羊水穿刺和脐血穿刺）。”华大基因董秘徐茜向21世纪经济报道记者强调。
而在临床应用中却听到了很多不同声音。“有些非大型医院的产科和产前诊断中心放在一起，妇产科医生不能深入了解该技术的局限性，企业在推广产品时，有时也不能准确分发指引，包括禁忌征、适应征、慎用征等培训指导。”吴菁说。对于商业化医疗产品，企业在产品推广中，有意识地不当引导，造成信息沟通的不通畅，导致部分医生盲目信服NIPT。
“经常有孕妈直接问我，无创产前筛查是不是华大基因做的，华大强大的经销网络俨然已成为无创行业的代名词，但龙头企业也理应担当起更重的社会责任担子，在信息沟通、交流上做得公正、公允。”一位产前诊断科医生说道。
值得注意的是，对于无创产前诊断目前最难突破的技术，吴菁向记者表示：“主要还是无创从母血提取的胎儿DNA实际来自胎盘，而不是来自胎儿，因此出现检测误差很正常，所以无创检测发现问题后，必须通过穿刺获取胎儿样本进行染色体核型分析确诊。”另一方面，如何从母体血液中提取出来自足量的胎儿细胞也一时难以突破。
99.9%的理解
传统“血清唐筛”并配合B超的基础上，准确率可达85%-95%，市场价格仅为500-600元，且纳入医保。对比传统血清，无创产前筛查确实具有更高的筛查能力。但医学上对于筛查准确性的定义涉及敏感性和特异性，与公众认知的概念截然不同。
举例来说，针对无创产前诊断，可以根据图表（见配图），NPV为阴性预测值，PPV为阳性预测值。NPV表示当测试为阴性的时候，有多大概率为真的阴性，即筛查是健康宝宝的话，真的健康宝宝的概率；PPV则表示当检查结果是阳性时，多大概率是真的阳性，即筛查怀疑是非健康宝宝情况下，多大概率不是健康宝宝。
NPV和PPV受到被检测人群的影响，被检测人群本身某个病多（阳性），PPV就会高，敏感性、特异性不受本身患病率的影响。根据学术数据显示，只是一部分“准确性”达到99.9%，如果简单地理解为整个筛查准确率为99.9，并不科学。
如表格数据所示，PPV值较低，仅为12%。“此类筛查一般都是PPV值比较低，如果PPV和NPV值都接近100%，就可以称为诊断。”伊利诺伊香槟分校一位生化专业博士对21世纪经济报道记者分析。血清学筛查方法也是根据孕妇的年龄、孕周、激素水平以及体重等参数计算得出结果，其假阳性率较高，也存在漏检风险。
“现在业内存在的问题是，许多人在认知上过度依赖无创产前筛查，甚至有的医生也忽略了，NIPT只是一种筛查手段，真正的诊断还是羊水穿刺、脐血穿刺。”对于这种“畸形认知”产生的原因，吴菁向记者补充道：“商业化运作的产品进入一个领域，难免会遇到企业过度宣传、过度引导的问题。医疗领域的特殊性决定了需要信息的足够通畅和一定的监管来规范。”
因此，公众无法正确理解产品意义，一些非专业产前诊断方向的产科医生也被误导，必然会产生恶果。“一些龙头公司已经成为行业代表，在交流中不难发现，有些孕妈过于相信NIPT，选择性忽略医生对于进一步羊水穿刺的诊断建议。” 吴菁认为。
“从医生角度来说，穿刺手术存在流产风险，尽管已降低到很小但确实仍然存在。建议孕妈根据自己的实际情况，和医生进行足够沟通后，再做出理性的筛查、穿刺选择。”吴菁强调。
根据华大基因董秘向21世纪经济记者提供的华大实际涉及漏检率的情况，截至2018年5月31日，为全球313万余名孕妇提供无创产前基因检测，约1.9万孕妇因该项技术提早发现了胎儿21、18、13号染色体数目异常并采取了预防措施。从宝宝已经出生的248万例样本中，目前已确证有70名染色体数目异常的宝宝由于种种原因而意外出生，即大约每3.5万个检测会出现1个。
值得一提的是，“华大癌变”中爆出的案例更具特殊性，其不属于主要染色体数量异常，即现在获批的无创产前筛查范围，而是“短臂短缺”。
“临床中会有大量胎儿生长受限，原因不明，即便是做羊水穿刺，也未必能明确病因，依然会有不良结局。任何一种手段，都不能保证百分之百不出生缺陷儿。孕妈妈应当规律产检、谨遵医嘱的同时，充分多阅读知情同意书，多了解相关技术的风险和局限，为自己多谋求一份保障。”徐茜表示。
“无创基因检测的某些应用及今后科研的发展都是值得鼓励的，在英国，有一些胎儿单基因病无创检测，甚至已经可以作为诊断技术临床应用。”吴菁补充。
利润不低
“唐筛明明合格，但医生还是建议在孕19周做无创产前筛查，被安排到一间屋子里用支付宝或者微信付钱，过去几周了也没收到发票。”一位北京的孕妈张女士（化名）向21世纪经济报道记者透露。
“做无创DNA之前，医生并没有事先仔细介绍，就说我唐筛不合格必须做这个检查，看看孩子是不是畸形。但到了做无创抽血的小屋子里时，有疑似是外院护士给我讲解了无创的作用，还给我推销第二档的检查，据说更全，但是第二档检查好像要五六千块，我选了最便宜的3800这档，加上挂号费50，抽血材料费10块，一共花了3860元。而据了解，在广州做类似筛查的孕妈只需要1410元。”张女士回忆起自己的无创产前筛查经历。
但据记者获得的信息，目前无创产前检测给到代理商的价格在千元左右。
据了解，深圳市已成为第一个将无创产前基因检测纳入医保的城市，而广州则可以通过选择放弃传统医保项目血清唐筛，从而获得无创产前筛查的195元减免优惠。但大多数其他地方的无创产前诊断仍是市场定价，存在偏远地方因运输等其他原因，实际价格更贵的现象。值得注意的是，在一些一级医院，极易出现因为医生水平存在差异，过分相信和依赖“无创”的优势，而不转诊上一级医院进行更精准的穿刺诊断。
张女士所遭遇到的多档推销，其实是在原本三种染色体筛查基础上的附加罕见病筛查，其实际的“准确率”更低。
无创产前诊断的蛋糕到底多大，又分到了谁的手里？
在国外，无创产前筛查的成本远高于中国，价格在350美元-2900美元之间（平均874美元），中国无创基因检测价格远低于国际平均价格。但NIPT仍属于高毛利产品。“临床应用层面，各个公司的产品技术差别不大。行业竞争处于市场占领竞争期。”一位业内人士向记者透露。
“在国外，无创产前筛查推广的主体是医生、医院，这与中国的企业主导不同。对于实际应用需求量的把控也更为客观。很多地方还出现相对于第三方医检托管的现象。”吴菁向记者表示。
从医院成本控制的角度来说，节省下购买高昂医疗检测设备费用的开销，将一些检测脱离出去是有意义且值得提倡的。但是在这个过程中，怎样量化监管也将成为长久的议题。
“实际上，做无创产前筛查只要肯投入，每个医院都能做，但是需要购买测序仪和培训人员，因此成本也就上去了，第三方机构通过走量的方式，赢得了大量利润空间。”吴菁表示。