迷你大脑获突破更接近真实人脑：创造大脑可替换模块

导读：北京时间8月16日消息，据国外媒体报道，人脑常被描述为宇宙中最复杂的物件。

图中的类大脑（又称迷你大脑）在实验室中培育而成。它包含多种细胞和内部结构，可在实验中模拟真实人脑。然而，无法预期的变异和缺陷阻碍了类器官在研究中的用途，但新技术或许能改变这一局面。

图为耶鲁干细胞中心培育的大脑皮层类器官。其中的着色区域展现了不同组织层次的各种细胞组织。图中的类器官培育时间为40天。蓝点为细胞核，红色为神经元前期细胞，绿色为分化后的神经元。图为耶鲁干细胞中心培育的大脑皮层类器官。其中的着色区域展现了不同组织层次的各种细胞组织。图中的类器官培育时间为40天。蓝点为细胞核，红色为神经元前期细胞，绿色为分化后的神经元。

北京时间8月16日消息，据国外媒体报道，人脑常被描述为宇宙中最复杂的物件。这样看来，实验室培养皿中豌豆大小的一团脑细胞对神经科学家大概没什么用。然而，如今许多研究人员却热衷于培养这种有趣的生物系统。它的官方名称为“类大脑”（cerebral organoids），但通常被称作“迷你大脑”。有了类大脑，研究人员便可以针对人脑的发育过程开展实验，而这是无法通过真正的人脑实现的。

目前类大脑的缺陷在于，它们和真正的大脑不够接近。但近期出版的一些研究指出，类大脑研究也许即将迎来转折点。将来的类大脑研究将不追求造出完整大脑的完美微缩模型，而更偏向于创造发育中各大脑部位的可替换模块，可以像积木一样拼在一起。就像可互换零件促进了大规模生产和工业革命一样，质量稳定、能够按需组合的类器官或许也将大大促进我们对人脑发育过程的了解。

2013年，当时就职于澳大利亚科学院的玛德琳·兰卡斯特（Madeline Lancaster）发现，营养凝胶中培育的干细胞可以形成一小团有组织、有功能的球状脑组织，进而培育了首个真正的类大脑。不久，世界各地的实验室用各种各样的方法，纷纷培育出了多个名副其实的“迷你大脑”。

但令人失望的是，这些迷你大脑和真正的大脑仍相去甚远。它们的解剖学结构十分失真，缺少血管和一层层的组织。虽然有神经元，但往往缺乏构成大脑白质的神经胶质细胞。

最糟糕的是，这些类器官质量不均，彼此之间差异巨大。据加州大学旧金山分校发育和干细胞生物学计划主管阿诺德·克里格斯坦（Arnold Kriegstein）称，就算采用相同的制造流程和起始材料，也很难得到完全一致的类器官。“这样就很难开展控制变量实验，也无法得到有效的结论。”

研究人员可以借助生长因子，使处于早期阶段的类器官朝更加一致的方向分化，从而减小麻烦。但这样一来，实验相关性就会降低，因为真正的大脑网络由多种细胞构成，有些细胞就地生成，有些则从其它脑区转移而来。

例如，在人脑皮层中，约20%的神经元（即具有抑制效果的中间神经元）来自大脑偏下方的内侧神经层隆起（MGE）。如果皮层的类器官模型简化过多，就缺少了这些中间神经元，因而无法用来研究大脑如何平衡兴奋与抑制信号。

三支团队近期的研究结果或为这些问题提供了解决方案。他们提出用模块化方式打造模拟大脑，先培育出代表不同脑区的简单类器官，再将它们彼此联结。

其中最近的一项结果由耶鲁干细胞中心的研究团队于两周前公布。在实验的第一阶段，他们用人体多功能干细胞（有些从血液中提取，有些从胚胎中提取）分别培育出大脑皮层和内侧神经层隆起的类器官结构。接着，研究人员将两种类器官紧挨彼此进行培养。几周后，类器官开始两两融合。更重要的是，耶鲁团队观察到，为保证正常的大脑发育，抑制中间神经元会从内侧神经层隆起转移到大脑皮层类器官中，并加入皮层神经元网络，就像正常胎儿大脑的发育过程一样。

今年早些时候，斯坦福大学医学院和澳大利亚科学院的研究团队也开展了类似的实验。他们同样培育了皮层与内侧神经层隆起类器官，然后让它们相互融合。这三项研究的区别主要在于细节的不同，比如“诱使”干细胞长成类器官的方式、培育类器官的过程、以及对提取出的细胞开展的测试等。但他们均发现融合后的类器官神经元网络就像正常大脑一样，含有兴奋神经元、抑制神经元和支持细胞，并且较之此前的迷你大脑，发育得更加稳定。

克里格斯坦认为，这三项实验均出色证明了类器官中的细胞有能力转化为成熟、健康的组织。“一旦你带领这些组织走上正确的发育轨迹，它们就会自己设法完成发育。”他认为专门化的类器官能够使神经科学家更好地进行实验控制：科学家可以分析不同的类大脑，获取大脑深层的发育信息，“然后利用组合或融合在一起的类大脑平台，研究不同脑细胞转移、相遇后如何与彼此互动。”

耶鲁研究团队的带头人、遗传学副教授In-Hyun Park认为，类器官也许已经可以用来开展对某些神经心理疾病的初期研究，分析这些疾病的发育根源，如自闭症和精神分裂症等。证据显示，当患有这些疾病时，“兴奋和抑制神经活动似乎缺乏平衡。因此这些疾病可以用我们研发的现有模型来研究。”

但克里格斯坦提醒大家，不该急着将类器官用在临床试验中。“我们仍不清楚正常人脑发育的标准，因此难以衡量这些类器官有多接近正常情况。”

Park指出，无论类器官研究最终应用于何处，接下来，我们必须弄清如何培育更接近真实人脑的类器官。他仍相信最终有可能在实验室中培育出更完整、更精确的迷你大脑。为达到这一目的，也许需要将更多类器官单元进行更复杂的融合，也许要精确使用某些生长媒介和化学物质、带领类器官完成胚胎阶段发育。“我们应当有办法培育出前脑、中脑和后脑皆备的完整类大脑。”（叶子）